周鋼橋研究員Nature子刊論文發(fā)現(xiàn)新抗乙肝病毒基因INTS10

近日，軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所周鋼橋研究員團隊牽頭聯(lián)合國內(nèi)多家科研機構，首次發(fā)現(xiàn)整合因子復合體基因INTS10可通過RIG-I樣受體信號通路激活機體的先天性免疫功能，發(fā)揮抑制乙肝病毒復制的作用。這一成果揭示了整合因子復合體具有此前從未被發(fā)現(xiàn)的抑制病原微生物感染的新功能，為整合因子復合體的研究開辟了新的方向；同時，有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子機制，為其有效防治提供了理論依據(jù)和新的候選生物靶標。這一研究成果已于2016年5月31日發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上。

 

乙肝病毒感染是我國的高發(fā)疾病，也是我國最嚴重、最廣泛的傳染病，我國約有1.2億乙肝病毒慢性攜帶者，預防和治療慢性乙肝涉及國計民生、意義重大。為了發(fā)現(xiàn)與乙肝病毒慢性感染相關的易感基因或抗性基因，周鋼橋科研團隊牽頭聯(lián)合廣西醫(yī)科大學、南京醫(yī)科大學和中山大學腫瘤防治中心等機構的研究人員，匯集了一萬余例來自中國漢族人群的全基因組分型數(shù)據(jù)，從中篩選出1,251例乙肝病毒慢性攜帶者和1,057例已自然清除乙肝病毒感染的對照個體，系統(tǒng)比較了這兩組人群間的遺傳學差異。隨后，在來自國內(nèi)另外4個地區(qū)共計3,905例乙肝病毒慢性攜帶者和3,356例對照個體中對這些遺傳差異進行了大規(guī)模驗證，最終在染色體8p21.3位置發(fā)現(xiàn)了一個全新的與乙肝病毒慢性感染相關的基因區(qū)域。進一步的遺傳學分析和功能研究顯示，8p21.3區(qū)域的INTS10基因能夠激活細胞內(nèi)RIG-I樣受體通路中的關鍵分子IRF3，并顯著促進III型干擾素的表達，最終發(fā)揮抑制乙肝病毒復制的功能。與此一致，在慢性乙肝病人臨床樣本中的分析顯示，與對照個體相比乙肝病毒慢性攜帶者外周血中的INTS10蛋白表達水平顯著降低。而且，乙肝病毒慢性攜帶者體內(nèi)INTS10蛋白的表達水平越低，其RIG-I樣受體通路的活性就越弱，乙肝病毒DNA含量和表面抗原水平就越高。

 

這項研究成果從遺傳學、病毒學、功能和分子機制等多個角度在國際上首次揭示了INTS10是乙肝病毒感染的一個新型抗性基因，為未來基于INTS10的抗病毒措施的研發(fā)奠定了基礎。整合因子復合體是一種多功能蛋白質(zhì)復合物，由至少12個成員（INTS1至INTS12）組成，該復合體能夠介導RNA的加工，進而在基因組DNA損傷應答、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等方面發(fā)揮重要作用。但是，以往未發(fā)現(xiàn)整合因子復合體成員在乙肝病毒或其它病原微生物感染致病過程中發(fā)揮作用。因此，這項研究首次發(fā)現(xiàn)該復合體具有一種此前未知的新功能，從而為整合因子復合體的研究以及病原微生物的感染機制研究提供了新的視角。眾所周知，干擾素誘發(fā)的免疫反應是抵御乙肝病毒感染的關鍵，但是以往的研究主要集中在機體免疫細胞分泌的I型干擾素（IFN-α/β）和II型干擾素（IFN-γ）上。這項研究發(fā)現(xiàn)肝細胞本身其實還具有分泌III型干擾素（IFN-λ）進而發(fā)揮抑制乙肝病毒復制的作用，從而為III型干擾素治療慢性乙肝提供了新的理論依據(jù)。

 

軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所的周鋼橋研究員、張紅星副研究員和賀福初院士，廣西醫(yī)科大學的莫曾南教授，南京醫(yī)科大學的沈洪兵教授以及中山大學腫瘤防治中心的曾益新院士是這篇論文的共同通訊作者。軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所的在讀博士生李元豐等是這篇論文的第一作者。這些研究機構的廣大科研人員通力協(xié)作，歷時6年取得這項重要研究成果。

 

周鋼橋研究員的科研團隊長期從事中國人群復雜疾病的遺傳易感性研究、疾病相關基因的功能和作用機制研究、以及肝癌的整合生物學研究，曾發(fā)現(xiàn)中國人群慢性乙型肝炎、SARS、肝癌和鼻咽癌等多種復雜疾病的系列遺傳易感基因。例如，曾主持完成了國際上首項肝癌的全基因組關聯(lián)研究，鑒定了一個全新的肝癌易感基因區(qū)域1p36.22，并闡明其在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制。