賽多利斯科研獎(jiǎng)研究簡(jiǎn)報(bào)-邁向真正治愈聽(tīng)力障礙之路

Will McLean
《科學(xué)》2018年3月9日：
第359卷，第6380期，第1113頁(yè)
DOI：10.1126/science.aat0966

人群中約5%（3.6億）患有某種形式的聽(tīng)力障礙。聽(tīng)力損失患者時(shí)常會(huì)描述社交孤立的經(jīng)歷，近期研究顯示，聽(tīng)力損失與日后發(fā)生癡呆具有顯著相關(guān)性。

我們出生時(shí)，每個(gè)人每只耳內(nèi)約有15,000個(gè)聲音傳感細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞（稱(chēng)為毛細(xì)胞）由于噪聲暴露、某些藥物及其他環(huán)境因素而死亡時(shí)，就會(huì)發(fā)生聽(tīng)力損失。與鳥(niǎo)、魚(yú)和兩棲動(dòng)物不同，哺乳動(dòng)物的這種細(xì)胞無(wú)法再生。

目前，治療聽(tīng)力損失的唯一方法就是緩解性治療儀器，例如助聽(tīng)器。盡管這些技術(shù)可改善很多患者的聽(tīng)力，但其獲益有限，因?yàn)橹挥袣堄嗟拿��?xì)胞能夠受到刺激。因此，很多人需要恢復(fù)毛細(xì)胞的治療方法。

由于其他種屬動(dòng)物的毛細(xì)胞可再生，其他哺乳動(dòng)物組織也可再生，我和我的同事推測(cè)一定有一種方法可誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞再生。我們需要做的就是找到解鎖這種方法的鑰匙。

確定內(nèi)耳祖細(xì)胞的局限性

內(nèi)耳包含聽(tīng)覺(jué)器官（耳蝸）和平衡器官（前庭系統(tǒng)），兩種器官均有其各自特化的毛細(xì)胞類(lèi)型。毛細(xì)胞損失或與這些毛細(xì)胞相連的神經(jīng)元損傷（或二者兼有）會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)力和平衡障礙。

盡管內(nèi)耳的毛細(xì)胞無(wú)法再生，但是有研究提示內(nèi)耳含有干細(xì)胞，后者可通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)形成毛細(xì)胞和神經(jīng)元（1）。然而，人們以往認(rèn)為這完全來(lái)自唯一的全能干細(xì)胞。鑒于內(nèi)耳自我恢復(fù)能力有限，這種假想格外令人驚訝。

我的研究顯示，內(nèi)耳含有不同類(lèi)型的祖細(xì)胞，而不是全能干細(xì)胞（2）。其中一群細(xì)胞表達(dá)富含亮氨酸重復(fù)序列G-蛋白耦聯(lián)受體5（Lgr5），這是一種最初在腸道發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞標(biāo)志物（3）。后來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)Lgr5細(xì)胞還在耳蝸發(fā)育中發(fā)揮毛細(xì)胞祖細(xì)胞的作用（4, 5）。我們發(fā)現(xiàn)即使在發(fā)育后，這些細(xì)胞也能形成新的毛細(xì)胞，與天然毛細(xì)胞的蛋白和基因表達(dá)譜相似。在進(jìn)行生理功能測(cè)試時(shí)，這些新形成的毛細(xì)胞與成熟器官中的毛細(xì)胞類(lèi)似。

我的研究還顯示，平衡器官的祖細(xì)胞也能形成功能完善的毛細(xì)胞。有趣的是，耳蝸和前庭系統(tǒng)只能形成原器官的毛細(xì)胞，提示這兩個(gè)祖細(xì)胞群體是不同的。

盡管之前的研究顯示通過(guò)內(nèi)耳干細(xì)胞可獲得神經(jīng)元（1），這可能是來(lái)自全能干細(xì)胞，但是我的研究顯示，神經(jīng)細(xì)胞僅來(lái)自表達(dá)髓鞘形成蛋白脂蛋白1 （Plp1）的內(nèi)耳神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（2）。

除了發(fā)現(xiàn)一種新的祖細(xì)胞群體外，我們還發(fā)現(xiàn)Plp1細(xì)胞比耳蝸或前庭祖細(xì)胞的可塑性更強(qiáng)，因?yàn)樗鼈冞�能形成原生環(huán)境以外的細(xì)胞類(lèi)型。實(shí)際上，Plp1祖細(xì)胞可形成中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

總而言之，本研究顯示耳內(nèi)存在不同類(lèi)型的祖細(xì)胞，具有分化形成特定類(lèi)型細(xì)胞的能力。因此，在治療聽(tīng)力損失、平衡失調(diào)或神經(jīng)損傷時(shí)，可能需要針對(duì)各種祖細(xì)胞特有的靶向機(jī)制來(lái)量身定制。

解鎖祖細(xì)胞的再生潛能

盡管研究顯示器官發(fā)育完成后內(nèi)耳中存在祖細(xì)胞，但是顯然這種祖細(xì)胞無(wú)法分裂并分化，從而修復(fù)周?chē)�的組織。除了無(wú)法修復(fù)聽(tīng)力外，這也阻礙了藥物開(kāi)發(fā)，因?yàn)殡y以獲得足夠數(shù)量的原代耳蝸細(xì)胞來(lái)篩選治療藥物。

為了解決耳內(nèi)再生性缺失的問(wèn)題，我們從研究腸道Lgr5細(xì)胞如何再生的工作中獲得啟發(fā)（6）。這種特殊的干細(xì)胞可將全部腸道上皮每5-7天更新一遍。根據(jù)對(duì)驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程的通路和信號(hào)的了解，人們發(fā)現(xiàn)了一種藥物組合可使內(nèi)耳Lgr5祖細(xì)胞重編程，提高其可塑性，并發(fā)生細(xì)胞分裂（7）。與既往方法相比，這些藥物可獲得2000倍以上的Lgr5細(xì)胞，并幾乎可完全轉(zhuǎn)化為毛細(xì)胞。此外，研究表明這些藥物對(duì)成年小鼠、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人的細(xì)胞均有效。這一突破性進(jìn)展有效解除了該領(lǐng)域的發(fā)展瓶頸，構(gòu)建了首個(gè)用于聽(tīng)力損失的大規(guī)模藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)。

從最初單細(xì)胞水平上的發(fā)現(xiàn)開(kāi)始，人們進(jìn)一步表明，利用可促進(jìn)Lgr5細(xì)胞增殖的分子治療受損的小鼠耳蝸，可有效誘導(dǎo)祖細(xì)胞分裂，使損失的毛細(xì)胞原位再生。該技術(shù)被稱(chēng)為祖細(xì)胞活化（PCA），是Frequency Therapeutics誕生的催化劑。Frequency Therapeutics是Bob Langer、Jeff Karp和我共同創(chuàng)建的一家初創(chuàng)公司，旨在采用藥物激活人體的祖細(xì)胞，啟動(dòng)修復(fù)過(guò)程，從而治療聽(tīng)力損失及其他疾病。到目前為止，PCA已成功用于誘導(dǎo)機(jī)體多個(gè)組織類(lèi)似效應(yīng)的藥物開(kāi)發(fā)。

將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為有潛力的治療方法

自從在受損組織中使毛細(xì)胞再生的原理驗(yàn)證結(jié)果發(fā)表后（7），最近的實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)聽(tīng)力損失動(dòng)物進(jìn)行耳局部治療可使其聽(tīng)力得到功能性改善。基于這些結(jié)果，F(xiàn)requency Therapeutics拓展了其人體治療應(yīng)用上的開(kāi)發(fā)，最近完成了一項(xiàng)首個(gè)在人體上進(jìn)行的I期安全性研究，結(jié)果符合所有終點(diǎn)要求。因此，這項(xiàng)工作未來(lái)有望為患者帶來(lái)一項(xiàng)再生性治療方法，幫助其恢復(fù)聽(tīng)力。

References
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本文由賽多利斯翻譯，閱讀英文原文請(qǐng)點(diǎn)擊：

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