叔丁醇在凍干制劑中的應(yīng)用研究

冷凍干燥工藝已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于藥物制劑的制備過程中。通常情況下，水是惟一的溶劑，但有時候藥物在萃取和結(jié)晶過程中殘留的有機溶劑，也可能會被帶入到最后的凍干溶液中，這樣會導(dǎo)致一些新的變化，含少量有機溶劑的溶液的凍干工藝引起人們的關(guān)注，并被深入研究。叔丁醇-水共溶劑就是其中最常見的，以它為溶劑進行冷凍干燥的工藝可以用于多種制劑的制備，具有多方面優(yōu)勢。

由于叔丁醇作為凍干劑具有多重優(yōu)勢，已被廣泛用于制劑中，純的叔丁醇可以單獨作為溶劑，溶解水不溶性藥物或水中穩(wěn)定性不好的藥物，進行凍干。國內(nèi)外研究較多是叔丁醇與水形成共溶劑體系進行冷凍干燥，其在藥劑領(lǐng)域中應(yīng)用有多方面。

■制備固體制劑具明顯優(yōu)勢

難溶于水的藥物溶于叔丁醇中，水溶性物質(zhì)溶解于水中，兩者以適當(dāng)?shù)谋壤�混合，得到可以共同溶解水溶性與脂溶性物質(zhì)的澄明共溶劑，此溶液經(jīng)進一步凍干可以得到固體分散體。采用這種工藝制備藥劑具有多種好處。

加快藥物的升華速度 研究發(fā)現(xiàn)，將溶解慶大霉素的叔丁醇溶液與乳糖水溶液以合適的比例混合形成共溶劑后凍干，其凍干周期可由39小時縮短為28小時，同時所得凍干產(chǎn)品仍保持多孔性。

提高藥物的穩(wěn)定性 前列腺素E為穩(wěn)定性很差的藥物，采用體積分數(shù)為20%的叔丁醇-水共溶劑將藥物和乳糖共同溶解，凍干后得到穩(wěn)定凍干粉針。目前，采用此凍干工藝生產(chǎn)的前列腺素E無菌粉末制劑已在國外上市。

增溶難溶性藥物 Aldipine是一種從海洋生物中提取的抗癌活性物質(zhì)，其相對分子質(zhì)量為1109，在水中幾乎不溶。研究人員探索到一種新的增溶方法：將藥物先溶于叔丁醇中，再與乳糖水溶液按體積比4∶6的比例形成澄明共溶劑，進行凍干，得到穩(wěn)定的凍干物，使用前采用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇-水共溶劑系統(tǒng)來復(fù)溶，生理鹽水稀釋后注射給藥。

簡化制備固體分散體工藝 最近，研究人員將脂溶性藥物連同水溶性寡糖共溶于叔丁醇-水共溶劑體系，凍干后制成固體分散體。采用此方法可以將脂溶性藥物分散在一些玻璃化溫度較高的無定型輔料中，使藥物保持在無定型狀態(tài)，可顯著提高藥物的溶解速度和藥物的溶解度。這種工藝可以避免用熔融法制備固體分散體對熱穩(wěn)定性差的藥物的破壞，也能避免采用溶劑法制備固體分散體時使用氯仿、二氯甲烷等毒性較大的溶劑。

促進藥物結(jié)晶 叔丁醇-水共溶劑體系制備固體分散體可以使藥物保持在無定型狀態(tài)。另一方面，叔丁醇也可用來促進難結(jié)晶藥物的結(jié)晶。這是因為，叔丁醇的加入會改變水的結(jié)晶狀態(tài)，進而也會使溶在水中的藥物結(jié)晶狀態(tài)發(fā)生改變。對抗生素頭孢噻吩鈉的研究發(fā)現(xiàn)，加入少量的叔丁醇可以使很難結(jié)晶的藥物得到針狀的結(jié)晶。磷霉素鈉屬難凍結(jié)的物質(zhì)，因為藥物和水的結(jié)合力很強，形成水合物的凝固點急劇下降到零下50℃左右，普通的凍干機很難將其凍結(jié)，同時很低的溫度也使藥物的凍干周期大大延長。而加入叔丁醇后，由于叔丁醇與水的結(jié)合力較強，使得共溶劑系統(tǒng)的凝固點升高，同時大大地提高了升華速度。

■制備多種分散體系

制備脂質(zhì)體 以叔丁醇作為溶劑溶解磷脂，經(jīng)凍干后得到結(jié)構(gòu)疏松的磷脂固體，加入水可以迅速水化制成脂質(zhì)體。這種方法類似薄膜分散法，可以制得粒徑較大的微米級多室脂質(zhì)體，這種脂質(zhì)體制備工藝已經(jīng)應(yīng)用于試驗和規(guī)模生產(chǎn)。

最近，沈陽藥科大學(xué)的科研人員發(fā)明了一種新的脂質(zhì)體制備工藝，即將相變溫度低的大豆磷脂溶于叔丁醇，進一步與蔗糖水溶液按適當(dāng)比例混合，得到澄明溶液，凍干得到固體分散體，加水水化，即可得到粒徑均勻的小單室脂質(zhì)體。該工藝解決了脂質(zhì)體穩(wěn)定性不好的問題，建立了一個形成小單室脂質(zhì)體的模型。在凍干過程中，磷脂的叔丁醇溶液先析出結(jié)晶，這種結(jié)晶的形成被黏度較大的糖溶液限制，只能形成較小的粒徑。同時，在析出結(jié)晶這個相分離的過程中，磷脂作為一種表面活性劑，吸附在兩相的界面上，降低表面張力，即磷脂包裹的叔丁醇分散在糖基質(zhì)中，最終形成一種類似乳劑的狀態(tài)。吸附在兩相界面的磷脂在凍干過程中隨叔丁醇升華，形成定向排列磷脂雙分子層片斷，由于雙分子片斷足夠小，水化后形成了小單室的脂質(zhì)體。

研究人員針對相變溫度高的飽和磷脂，設(shè)計了另一種工藝，即將其溶于叔丁醇，在實驗溫度大于相變溫度時注入到水中，形成脂質(zhì)體，再進行凍干得到凍干脂質(zhì)體。此方法可縮短凍干周期。

研究證明，將飽和磷脂DMPC-DMPG(摩爾比為7∶3)與蒽環(huán)類抗癌藥Annamycin以質(zhì)量比50∶1的比例溶于叔丁醇-二甲基亞砜-水共溶劑體系，并加入表面活性劑吐溫-80，冷凍干燥制成凍干粉末，水化后也可得到亞微米級的脂質(zhì)體。

制備非離子表面活性劑囊泡 磷脂以外的一些非離子表面活性劑，也可以與水溶性介質(zhì)共溶于叔丁醇-水體系，冷凍干燥得到凍干分散體，水化后得到非離子表面活性劑囊泡。

制備高聚物膠團 一些高分子共聚物可以與脂溶性藥物形成膠團，增加藥物在水中的溶解度。通常的做法是，將高分子共聚物和藥物共溶于水中，此法對于很多水溶性差的藥物來說，會造成載藥量減少，并且由于高分子材料自身的水溶性較差，很多時候需要將兩者共同溶于有機溶劑中，然后用水透析出去。還有一種方法是形成水包油的乳劑再除去有機溶劑。這些方法都比較復(fù)雜且不經(jīng)濟。最近，有人將叔丁醇-水的系統(tǒng)引入到高聚物膠團的制備過程中，制備了紫杉醇和多烯紫杉醇的高分子膠團，取得較好效果。其方法是將藥物與高分子共溶制備澄明溶液，凍干后的固體分散物加水水化后即得到小于100納米的膠團。此工藝簡單、方便，效果好，并且，叔丁醇-水共溶劑還可以回收利用，增加了大量生產(chǎn)的可行性。

■改進制劑工藝路線

由于叔丁醇-水共溶劑體系可以將水溶性和脂溶性的物質(zhì)共同溶解在一起，溶劑可以在凍干后除去。因此，可以采用此方法對很多制劑的制備工藝進行改進。

蛋白質(zhì)肽類的口服給藥一直是當(dāng)前研究的熱點與難點。叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)為水溶性的蛋白質(zhì)-多肽溶于油溶液提供了一種新的藥物傳遞辦法。研究人員采用叔丁醇-水共溶劑體系，冷凍干燥制備含有蛋白質(zhì)-多肽的磷脂分散體，將這種凍干分散體溶于油溶液中，制成包裹水溶性蛋白質(zhì)-多肽的反膠團油溶液。為了解決難溶性藥物在水中的溶解度，通常采用環(huán)糊精包合技術(shù)。常規(guī)冷凍干燥采用乙醇為溶劑溶解難溶性藥物，由于乙醇的溶解能力有限，通常需要使用較多的溶劑，并且含乙醇的共溶劑體系不易凍結(jié)，冷凍干燥效果不好。于是，研究人員將藥物與環(huán)糊精溶于叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)，冷凍干燥一步制備形成包合物。由于叔丁醇溶解難溶性藥物的能力強于乙醇，且凍結(jié)完全，干燥迅速，此方法提供了一種方便的制備環(huán)糊精包合物的新工藝。