機械應(yīng)力誘導的自噬反應(yīng)—一種致癌特征

人體的大部分細胞在其整個生命周期中都會經(jīng)歷機械信號。目前的研究表明，不僅可溶性配體和生長因子等化學信號，而且體內(nèi)的機械信號也會激活多種細胞信號通路，從而驅(qū)動無數(shù)細胞過程，這些過程對于它們的正常功能來說可能是必不可少的。對于癌細胞也是如此。因此，對癌細胞在轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生的變化進行機械性理解，對于設(shè)計針對轉(zhuǎn)移的治療方法可能很重要。已經(jīng)觀察到腫瘤微環(huán)境的幾個機械線索會影響癌癥進展。這些因素包括組織地形、基質(zhì)剛度、機械拉伸、剪切應(yīng)力和壓縮應(yīng)力等無數(shù)影響因素。

在印度理工學院生物工程與生物技術(shù)系、機械工程系的一項研究綜述中，重點強調(diào)了機械應(yīng)力誘導的自噬在癌癥進展中的意義以及相關(guān)機械轉(zhuǎn)導的鑒定。此外，該綜述也詳細討論了癌細胞以壓縮應(yīng)力和剪切應(yīng)力形式經(jīng)歷的機械線索的起源和范圍，因為迄今為止這些因素已經(jīng)通過體外實驗裝置進行了模擬，以了解它們在癌細胞內(nèi)自噬誘導中的作用。

實體瘤生長引起的壓縮應(yīng)力

在癌癥進展的整個階段，實體瘤在宿主正常組織內(nèi)的狹窄空間中生長時變得僵硬。硬化是由腫瘤內(nèi)細胞結(jié)構(gòu)的增多引起的。癌細胞、細胞外基質(zhì)和基質(zhì)細胞等成分不斷增加腫瘤的大小。由于腫瘤組織的剛度大于周圍組織的剛度，因此腫瘤對周圍正常組織施加的力有助于移位周圍組織并使其變大。因此，腫瘤生長涉及在腫瘤內(nèi)以及腫瘤與宿主組織之間產(chǎn)生壓縮應(yīng)力和拉伸力（圖1）。這些機械力和扭曲的腫瘤血管系統(tǒng)會引起固體和液體應(yīng)力，從而促進腫瘤進展并降低治療效果。

 

血液和間質(zhì)流動引起的剪切應(yīng)力

在體內(nèi)，癌細胞可能會受到腫瘤生態(tài)位內(nèi)的間質(zhì)流動產(chǎn)生的剪切應(yīng)力和轉(zhuǎn)移期間在循環(huán)時產(chǎn)生的血流動力學剪切應(yīng)力。生物力學特性對于癌細胞侵襲和隨后轉(zhuǎn)移形成的效率很重要。根據(jù)它們的大小，身體不同血管中的流體剪切力可能會影響循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）的存活或可能以幫助它們退出循環(huán)的方式調(diào)節(jié)其特性和功能。

壓力對癌細胞影響的體外研究

腫瘤微環(huán)境中的固體應(yīng)力可能通過直接壓縮癌癥和基質(zhì)細胞以及通過壓縮血液和淋巴管間接影響癌癥進展。直接壓縮癌細胞會改變基因表達，從而增加它們的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力。另外，壓縮應(yīng)力可以促進癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs）從成纖維細胞的轉(zhuǎn)化，從而協(xié)調(diào)癌細胞向正常組織的侵襲。在組織水平，血液和淋巴管受到壓力可能導致組織間滲透壓升高，減少灌注并產(chǎn)生促進腫瘤進展的低氧和酸性腫瘤微環(huán)境。

目前，已經(jīng)實施了幾個體外模型來模擬腫瘤生長的機械環(huán)境，目的是闡明壓縮應(yīng)力對腫瘤生長的影響。其中大多數(shù)是癌癥球體模型或?qū)ζ溥M行優(yōu)化。其他用于研究壓縮對癌細胞影響的方法是基于活塞的系統(tǒng)，可將壓縮力直接施加到單層或包裹的癌細胞。

剪切應(yīng)力對癌細胞影響的體外研究
模擬循環(huán)中轉(zhuǎn)移性癌細胞的剪切主導微環(huán)境的方法包括平行平板流動室和微流體平臺，從而將流體剪切應(yīng)力施加到粘附細胞和蠕動泵和注射器，由此流體剪切應(yīng)力被施加到流動的細胞。事實上，微流控平臺已成為研究剪切應(yīng)力影響以及微環(huán)境對癌癥進展的影響的多功能工具。微流體平臺還能夠研究細胞牽引力（細胞施加在粘附表面上的力），眾所周知，這種力在疾病條件和剪切應(yīng)力下會發(fā)生改變。

自噬
巨細胞自噬（以下簡稱自噬）是一種進化上保守的分解代謝過程，其中細胞質(zhì)材料被隔離在雙膜自噬小體中，隨后被輸送到溶酶體，在那里它們被分解。因此，自噬有助于通過清除有毒細胞物質(zhì)和錯誤折疊蛋白質(zhì)來增加細胞的營養(yǎng)供應(yīng)，從而影響無數(shù)生理和病理過程，如胚胎發(fā)育、骨骼重塑、神經(jīng)退行性變、病原體感染，以及細胞應(yīng)激期間的體內(nèi)平衡。

有研究表明，自噬在哺乳動物和盤基網(wǎng)柄菌細胞中被誘導作為對壓縮應(yīng)力的即時反應(yīng)，在 0.2 kPa 時自噬的最大反應(yīng)有一半。圖4 顯示了描述細胞自噬的各種致病因子的示意圖。自噬也可能在不太可能導致細胞器損傷的低壓下被誘導，這意味著機械信號也可以直接調(diào)節(jié)。

在癌癥中，自噬起著雙重作用。它既可以通過阻止受損蛋白質(zhì)和細胞器的積累來充當腫瘤抑制因子，也可以作為促進腫瘤生長的細胞存活機制。眾所周知，腫瘤細胞會上調(diào)自噬以響應(yīng)細胞應(yīng)激或與快速細胞增殖相關(guān)的代謝需求增加。

對機械誘導的自噬在癌癥中的影響的研究雖然還處于起步階段，但正日益受到重視。新興研究暗示，腫瘤環(huán)境中的壓縮力和剪切力可能通過促進自噬至少部分促進癌癥進展。

現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，自噬通過影響細胞遷移機制（如粘著斑）成分的轉(zhuǎn)換來促進腫瘤細胞的運動和侵襲。揭示在外部機械壓力下觸發(fā)自噬的癌細胞的機械感覺元件的研究將會很有趣。例如，細胞內(nèi) Ca²⁺ 是一種眾所周知的自噬調(diào)節(jié)因子，其作用機制是通過雷帕霉素復合物1 、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶和蛋白激酶C 發(fā)揮作用。癌細胞中游離的鈣信號有助于它們的遷移和增殖。因此，研究拉伸激活鈣通道是否參與機械應(yīng)激下的自噬信號轉(zhuǎn)導具有直觀意義。

越來越多的證據(jù)表明，自噬是所有細胞類型的一種有力的機械適應(yīng)性反應(yīng)，不僅與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、生存有關(guān)，還與遷移有關(guān)。最近的研究已經(jīng)開始揭示機械應(yīng)力誘導的自噬在癌癥背景下的影響。通過體外模型的實施，血流動力學剪切應(yīng)力已被證明可以觸發(fā)癌細胞細胞骨架上關(guān)鍵信號分子的磷酸化如整聯(lián)蛋白、粘著斑激酶（FAKs）以及脂筏相關(guān)細胞質(zhì)蛋白如 p38 MAP 激酶，它們激活自噬級聯(lián)。流動誘導的 FAKs 激活導致細胞骨架重排，導致自噬體成分的形成。自噬進一步賦予對剪切誘導的細胞凋亡的即時抗性，并且還促進粘著斑蛋白的更新，從而幫助癌細胞的存活和遷移。

該綜述闡明機械觸發(fā)的自噬反應(yīng)的作用可能有助于更好地了解轉(zhuǎn)移性癌癥的機械生物學方面，并揭示相關(guān)的機械化學信號存在的潛在治療靶點。


參考文獻：Das J, Chakraborty S, Maiti TK. Mechanical stress-induced autophagic response: A cancer-enabling characteristic? Semin Cancer Biol. 2020 Nov;66:101-109. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.05.017. Epub 2019 May 28. PMID: 31150765.

文章來源：http://www.naturethink.com/?news/212.html

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