IRAK作用于下游兩個銜接蛋白質TRAF6(tumor-necrosis factor receptor-associatedfactor 6)和ECSIT(evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway),使TRAF6發(fā)生寡聚化(oligmerization),并可以使TAK-1 (transfor- ming growth factor-β activating kinase-1)和 TAB1(TAK1-binding protein 1)所形成的復合物激活。TAK-1為MAP-3激酶(MAPKKK)家族的成員,當TAK1受到激活后,可以使其底物NIK(NF-κBinducing kinase,即 MAPKK)發(fā)生磷酸化而被激活,而后者又進一步激活IKK復合物( IκB kinase complex)。該復合物由IKK-α、IKK-β、IKK-γ所組成,IKK-γ為腳手架蛋白(scaffold),因缺乏酶學活性,也稱為NEMO(NF-κB essential modulator),是 LPS、TNF及佛波酯(PMA)誘導NF-κB活化所必需的,因其氨基酸末端或羧基末端發(fā)生缺失能夠阻止NF-κB的活化。
IKK由多個卷曲螺旋模體(coiled coil motif)所組成,含有亮氨酸拉鏈(leucine zipper)結構,通過亮氨酸拉鏈募集上游的激活物到達IKK復合物上,激活IκB激酶。 lB激酶可使 IkB磷酸化,導致IrB被蛋白酶體(proteasome)和泛蛋白連接酶(ubi-quitin ligase)進行泛蛋白化而被降解,釋放出NF-κB的p65/p50,并促使其轉位入細胞核內,與相關基因的啟動子序列位點結合,以誘導基因表達。在LPS信號轉導的同時也激活了活化蛋白-1(activating protein-1,AP-1)的家族成員Jun和Fos 等轉錄因子,共同參與相關基因表達的調節(jié)。細胞因子的產生需要AP-1和 NF-κB等轉錄因子的參與進行調控。LPS通過膜上受體進行信號轉導的模式見圖7-1。