內毒素信號轉導的途徑及產生的原理反應

IRAK作用于下游兩個銜接蛋白質TRAF6（tumor-necrosis factor receptor-associatedfactor 6）和ECSIT（evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway），使TRAF6發(fā)生寡聚化（oligmerization），并可以使TAK-1 （transfor- ming growth factor-β activating kinase-1）和 TAB1（TAK1-binding protein 1）所形成的復合物激活。TAK-1為MAP-3激酶（MAPKKK）家族的成員，當TAK1受到激活后，可以使其底物NIK（NF-κBinducing kinase，即 MAPKK）發(fā)生磷酸化而被激活，而后者又進一步激活IKK復合物（ IκB kinase complex）。該復合物由IKK-α、IKK-β、IKK-γ所組成，IKK-γ為腳手架蛋白（scaffold），因缺乏酶學活性，也稱為NEMO（NF-κB essential modulator），是 LPS、TNF及佛波酯（PMA）誘導NF-κB活化所必需的，因其氨基酸末端或羧基末端發(fā)生缺失能夠阻止NF-κB的活化。

IKK由多個卷曲螺旋模體（coiled coil motif）所組成，含有亮氨酸拉鏈（leucine zipper）結構，通過亮氨酸拉鏈募集上游的激活物到達IKK復合物上，激活IκB激酶。 lB激酶可使 IkB磷酸化，導致IrB被蛋白酶體（proteasome）和泛蛋白連接酶（ubi-quitin ligase）進行泛蛋白化而被降解，釋放出NF-κB的p65/p50，并促使其轉位入細胞核內，與相關基因的啟動子序列位點結合，以誘導基因表達。在LPS信號轉導的同時也激活了活化蛋白-1（activating protein-1，AP-1）的家族成員Jun和Fos 等轉錄因子，共同參與相關基因表達的調節(jié)。細胞因子的產生需要AP-1和 NF-κB等轉錄因子的參與進行調控。LPS通過膜上受體進行信號轉導的模式見圖7-1。