(二)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)
只有少量 TNF-α能夠穿過血-腦屏障,腦中的TNF-α主要在腦內(nèi)產(chǎn)生。TNF-α可作用于下丘腦體溫中樞和食欲中樞,引起發(fā)熱和厭食。TNF-α引起的厭食能夠被胰島素抑制而與5-羥色胺無關。腦炎時腦部的炎癥和水腫與TNF-α密切相關,腦脊液中高水平的TNF-α提示預后不良。TNF-α引起的炎癥與多發(fā)性硬化癥患者腦中的特征性空斑形成有關,抗TNF-α抗體可使實驗性多發(fā)性硬化癥的腦部炎癥明顯減輕。腦腫瘤時出現(xiàn)的水腫也與TNF-α有關。神經(jīng)膠質(zhì)細胞可被誘導產(chǎn)生 TNF-α,促使一些腦腫瘤患者腦部TNF-α升高,而TNF-α又可促進星形細胞增殖并在腦腫瘤周邊引起毛細血管滲漏綜合征,導致腦水腫。支配下丘腦調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)也能夠產(chǎn)生TNF-α,這些TNF-α可有神經(jīng)遞質(zhì)的作用。TNF-α還能夠促進神經(jīng)生長因子的合成和分泌。
TNF-α是一種可作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞某些神經(jīng)細胞的內(nèi)源性致熱原。TNF-α與IL-1均具有這一特性,TNF-α或IL-1引起的發(fā)熱與激活下丘腦細胞引起前列素合成增加有關,前列腺素合成抑制劑如阿司匹林可通過阻斷TNF-α或IL-1的這一作用阻止發(fā)熱。
TNF-α對內(nèi)分泌的作用與劑量、輸入途徑和宿主的新陳代謝狀態(tài)以及疾病狀態(tài)有關。正常動物輸入TNF-α幾分鐘后,血清中ACTH、皮質(zhì)類固醇、兒茶酚胺﹑糖原和胰島素增加;早期有高血糖癥,隨后是持續(xù)的低血糖。TNF-α能夠刺激體外培養(yǎng)的大鼠垂體細胞內(nèi)cAMP含量減少;呵噪美辛(消炎痛)能夠部分抑制TNF-α的這一作用,提示這一作用與前列腺素釋放有關。
在體外和體內(nèi),TNF-α都能夠直接與垂體中的受體作用,誘導生長激素分泌。TNF-α又能夠抑制下丘腦激素對大鼠腺垂體細胞產(chǎn)生ACTH,LH、生長激素和催乳素的刺激作用。TNF-α還能夠抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子誘導的ACTH分泌,TNF-α的這種作用與嚴重膿毒血性休克患者的死亡有關。
TNF-α誘導垂體細胞產(chǎn)生垂體激素的不同作用可能與不同的劑量有關。小劑量有促進作用而大劑量則抑制。大鼠和牛的卵巢粒膜(granulosa)細胞能產(chǎn)生和分泌TNF-α,并在局部減輕促性腺激素的作用,影響卵巢類固醇的產(chǎn)生和濾泡的發(fā)育。TNF-α可通過增強IL-1β抑制睪丸間質(zhì)(Leydig)細胞產(chǎn)生類固醇的效應,減弱FSH對大鼠卵巢粒膜細胞的作用,促進發(fā)情期大鼠卵巢濾泡產(chǎn)生黃體酮。小劑量TNF-α即可抑制濾泡產(chǎn)生雌烯二酮,但不影響雌二醇的產(chǎn)生。