2024諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭秘miRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用

曾被哈佛放棄，與諾獎失之交臂，終獲得2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

文章來源：細胞智谷 作者：RainForest 細胞智谷

剛剛，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉！

北京時間10月7日下午5點30分許，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉。美國科學(xué)家Victor Ambros及美國科學(xué)家Gary Ruvkun獲獎，以表彰他們“ 發(fā)現(xiàn)microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”。

microRNA（簡稱miRNA）雖微小，但能力巨大，可以調(diào)控基因表達，對細胞功能、疾病發(fā)生及治療策略均能產(chǎn)生深遠影響。

01 miRNA的起源

miRNA的發(fā)現(xiàn)可以追溯到30年前。

1993年，維克托·安博斯（Victor Ambros）在深入研究線蟲（一種常用的生物學(xué)模型生物）的發(fā)育過程時，意外發(fā)現(xiàn)了一種能夠負調(diào)控特定mRNA（信使RNA）活性的機制。

這種機制最初被觀察到能夠影響lin-14 mRNA的活性，隨后被證實是由一種特殊的RNA片段——即后來的miRNA所介導(dǎo)的。

這一發(fā)現(xiàn)如同一把鑰匙，打開了RNA在基因調(diào)控中全新作用的大門。在此之前，科學(xué)家們普遍認為RNA只是DNA和蛋白質(zhì)之間的“信使”，而安博斯的發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了這一觀念。

他揭示了miRNA通過不完全的堿基配對來調(diào)控靶基因的表達，從而實現(xiàn)了對基因表達的精細調(diào)控。

在哈佛大學(xué)擔(dān)任助理教授的歲月里，維克托·安博斯完成了那些如今為他贏得殊榮、而在當(dāng)時卻頗為前衛(wèi)的研究成果。遺憾的是，他的卓越貢獻并未得到哈佛大學(xué)當(dāng)年的賞識，因此未能獲得終身教職，最終只能默默告別了這所學(xué)府。

有趣的是，幾乎同一時期，他的同事加里·魯弗肯 （Gary Rovkun） 探索出了 lin-4 的3’UTR調(diào)控機制。

二者的發(fā)現(xiàn)共同開啟了miRNA研究的新紀(jì)元，為后來的miRNA研究奠定了基礎(chǔ)，更為整個生物學(xué)領(lǐng)域帶來了新的研究視角和思路。

隨著研究的深入，越來越多的miRNA被鑒定出來，并且發(fā)現(xiàn)它們廣泛存在于各種生物體中，包括人類。

盡管安博斯曾因發(fā)現(xiàn)miRNA而一度被提名諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎，但最終未能獲獎。當(dāng)然，這并不影響miRNA作為生物學(xué)領(lǐng)域的一項重要發(fā)現(xiàn)而廣受關(guān)注。

在過去的幾十年里，科學(xué)家們對miRNA的生物發(fā)生、功能、編碼基因結(jié)構(gòu)以及靶向序列特異性等方面取得了長足的進步。

02 miRNA是什么？

miRNA是一類內(nèi)源編碼的、長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA，相當(dāng)于DNA或mRNA分子的一小段，它們占哺乳動物基因組的2%左右。

但是它的概念復(fù)雜，希望筆者能夠盡量用簡潔的語言來介紹清它。

miRNA的形成過程相當(dāng)復(fù)雜。

它首先從一個較長的初級轉(zhuǎn)錄物（pri-miRNA）開始，經(jīng)過一系列的剪切和加工，最終變成成熟的miRNA。這個過程中，miRNA的結(jié)構(gòu)也從最初的雙鏈逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閱捂�，以便更好地發(fā)揮其調(diào)控功能。

那么，miRNA究竟是如何工作的呢？

它的主要任務(wù)是找到并結(jié)合到那些需要被調(diào)控的基因上，這些基因被稱為靶mRNA。當(dāng)miRNA與靶mRNA的序列部分互補時，它們就會緊密結(jié)合在一起。這種結(jié)合會抑制靶mRNA的翻譯過程，或者導(dǎo)致其被降解，從而調(diào)控基因的表達水平。

通過這種方式，miRNA能夠參與調(diào)控多種生物過程，包括細胞增殖、分化、凋亡以及代謝等。

據(jù)科學(xué)家推測，miRNA可能調(diào)節(jié)著人類三分之一的基因，這意味著它們在維持生物體正常生理功能和疾病發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

03 miRNA的廣泛作用

01藥物開發(fā)

基于miRNA的療法是一種新興的治療策略，旨在通過恢復(fù)或抑制特定miRNA的功能來治療疾病。

針對miR-122的靶向治療已經(jīng)在臨床試驗中顯示出對丙型肝炎病毒（HCV）復(fù)制的抑制作用。

02參與疾病發(fā)生

miRNA與眾多疾病的發(fā)生和發(fā)展存在著密切的聯(lián)系，這些疾病包括但不限于癌癥、心血管疾病、老年癡呆癥以及糖尿病。

鑒于miRNA在體液中不僅穩(wěn)定存在，而且還易于通過各類技術(shù)手段進行檢測，因此它們被視為生物標(biāo)志物的理想選擇。

在癌癥中，一個顯著的特征是miRNA表達的整體下調(diào)，醫(yī)生則可以通過對特定miRNA表達水平的檢測，來對疾病進行診斷，評估患者的預(yù)后情況，并監(jiān)測治療效果。

以miR-21為例，它是目前研究最為深入的癌基因miRNA標(biāo)志物之一，已在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)其呈現(xiàn)過表達狀態(tài)。

03藥物功效和安全性評估

miRNA也參與了不同器官在藥物誘導(dǎo)的毒性中的作用，因此可以利用它們來評估藥物的安全性和有效性。

在藥物性肝損傷的檢測中，已經(jīng)鑒定出指示肝損傷的肝特異性miRNA，如miR-122。

End寫在文末

讓我們恭喜Victor Ambros和Gary Ruvkun榮膺此殊榮。他們的發(fā)現(xiàn)不僅是科學(xué)界的里程碑，更是對人類智慧與探索精神的最好詮釋。

在此，我們也向所有為科學(xué)事業(yè)默默奉獻的科學(xué)家們致以崇高的敬意。正是有了你們的努力和堅持，我們才能不斷揭開自然界的神秘面紗，推動人類文明的進步。

愿人類擁有更多福祉和驚喜。