18F標(biāo)記抑制劑肽用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2無(wú)創(chuàng)正電子發(fā)射斷層成像

文獻(xiàn)信息
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科等團(tuán)隊(duì)合作的研究成果Preclinical Evaluation and Pilot Clinical Study of ¹⁸F‑Labeled Inhibitor Peptide for Noninvasive Positron Emission Tomography Mapping of Angiotensin Converting Enzyme 2（¹⁸F標(biāo)記抑制劑肽用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2無(wú)創(chuàng)正電子發(fā)射斷層成像的臨床前評(píng)估和臨床試驗(yàn)研究）在學(xué)術(shù)期刊《ACS Pharmacology & Translational Science》發(fā)表。平生公司的小動(dòng)物PET/CT（型號(hào)：Super Nova）產(chǎn)品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為北腫楊志主任，朱華研究員。第一作者為丁縉，張倩，蔣金泉。

文獻(xiàn)背景
摘要:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (Angiotensin-converting enzyme, ACE2)是冠狀病毒SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的主要分子靶點(diǎn)。高親和力結(jié)合ACE2的分子特異性示蹤劑可用于無(wú)創(chuàng)地確定這一重要受體的組織分布。一種新型靶向PET成像探針[¹⁸F]AlF-DX600-BCH用于檢測(cè)ACE2在體內(nèi)的表達(dá)并監(jiān)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)。通過(guò)體外、體內(nèi)穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，進(jìn)行生物分布、PET成像、組織切片分析等臨床前實(shí)驗(yàn)。10名志愿者在注射后1和2小時(shí)接受[¹⁸F]AlF-DX600-BCH PET/CT (NCT04542863)，該藥物進(jìn)入臨床評(píng)估階段。臨床前生物分布和PET結(jié)果均顯示[¹⁸F]AlF-DX600-BCH在大鼠腎臟蓄積(標(biāo)準(zhǔn)化攝取值;SUV_{testis/normal}>50)，以及睪丸_{(testis/normal}>10)組織的特異性攝取。免疫組化(IHC)染色顯示，腎、胃腸道和支氣管細(xì)胞標(biāo)記與ACE2陽(yáng)性相關(guān)。在臨床影像學(xué)中，示蹤劑主要見(jiàn)于泌尿和生殖系統(tǒng)(SUV_renalcortex=32.00,SUV_testis=4.56)，結(jié)膜和鼻黏膜攝取增高。本研究首次報(bào)道了針對(duì)ACE2的放射性同位素探針[¹⁸F]AlF-DX600-BCH，具有良好的初步臨床前和轉(zhuǎn)化前景，從而展示了ACE2無(wú)創(chuàng)定位的潛力。

實(shí)驗(yàn)方法
正常小鼠(野生型雄性KM小鼠)和大鼠(野生型雄性SD大鼠)經(jīng)尾靜脈注射[¹⁸F]AlF-DX600-BCH (7.4MBq, 3.7GBq/μmol) 200μL。另外，將額外注射200μg NOTA-DX600的小鼠設(shè)為對(duì)照組，以指示探針的具體情況。用3%/5% (v/v)異氟醚麻醉小鼠/大鼠，用1.5%/3% (v/v)異氟醚連續(xù)麻醉小動(dòng)物PET掃描。分別于注射后30min、90min和180min采集圖像，每次掃描10min。在PINGSENG Super Nova PET/ CT掃描儀上成像，并通過(guò)Avatar工作站軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的重建和圖像顯示。測(cè)量睪丸、腎臟和肌肉感興趣區(qū)域(ROI)的SUVmax.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果
Micro-PET/CT成像。如圖2A所示，正常小鼠的微PET/CT圖像與生物分布數(shù)據(jù)一致。在注射后30min、90min和180min,[¹⁸F]AlF-DX600-BCH僅局限于腎臟和膀胱。為了研究腎臟攝取是來(lái)自特異性結(jié)合還是腎臟排泄，作者將冷的NOTA-DX600共注射到一半的小鼠體內(nèi)作為對(duì)照。對(duì)照組腎臟SUVmax降低(從30min的3.20±0.17降至180min的1.73±0.11)，實(shí)驗(yàn)組則升高(從30min的1.90±0.22降至180 min的3.22±0.16)，表明[¹⁸F]AlF-DX600BCH具有特異性。

圖2.注射后30,90,180min正常小鼠和大鼠[¹⁸F]AlF-DX600-BCH顯微PET/CT成像。(A)對(duì)照組(左，額外注射200 μg冷N(xiāo)OTA-DX600)和實(shí)驗(yàn)組(右，僅注射[¹⁸F]AlF-DX600-BCH)小鼠的MIP(最大強(qiáng)度投影)圖像。(B)大鼠的冠狀和橫切面圖像。大鼠的睪丸用黃色點(diǎn)圈標(biāo)出。

文獻(xiàn)結(jié)論
利用[¹⁸F]AlF-DX600-BCH PET建立了一種無(wú)創(chuàng)成像方法來(lái)繪制人ACE2 (SARS-CoV-2感染人細(xì)胞的關(guān)鍵受體)。該方法經(jīng)過(guò)了初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和共10項(xiàng)臨床試驗(yàn)。本研究采用更適合臨床使用的放射性核素氟-18對(duì)作者團(tuán)隊(duì)發(fā)表[⁶⁸Ga]GaHZ20/[⁶⁴Cu]Cu-HZ20探針的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。志愿者的成像結(jié)果與病理發(fā)現(xiàn)的受體分布一致。這些初步結(jié)果需要在更大的志愿者樣本中進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查。由于該成像方法可以無(wú)創(chuàng)地定量檢測(cè)穩(wěn)定和短暫的ACE2表達(dá)，因此可能有助于評(píng)估個(gè)體間SARS-CoV-2傳染性的差異，確定COVID-19癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，以及評(píng)估這種新型冠狀病毒的新現(xiàn)象和生理作用。

使用設(shè)備

 
Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）