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猶素修飾在免疫調(diào)控中的作用及作為疾病治療潛在靶點(diǎn)的研究

瀏覽次數(shù):373 發(fā)布日期:2025-5-14  來(lái)源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)
在蛋白質(zhì)修飾的神秘世界里,一種 2004 年被發(fā)現(xiàn)的新型類泛素化修飾 —— 猶素修飾(UFMylation),正逐漸揭開其在免疫調(diào)控中的關(guān)鍵作用。近日,廣東醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周軍智課題組在《Clinical and Translational Medicine》(中科院 1 區(qū),IF=7.9)發(fā)表重磅綜述,系統(tǒng)梳理猶素系統(tǒng)如何通過(guò)精密調(diào)控免疫應(yīng)答,成為連接細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與疾病發(fā)生的核心樞紐,為腫瘤、感染性疾病等的治療提供了全新靶點(diǎn)思路。

一、猶素系統(tǒng):從分子機(jī)制到生命調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
作為真核生物中高度保守的修飾系統(tǒng)(除酵母等真菌),猶素系統(tǒng)由猶素分子(UFM1)、三級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)組件(E1 激活酶 UBA5、E2 結(jié)合酶 UFC1、E3 連接酶 UFL1)、去修飾酶(UFSP1/2)及銜接蛋白(DDRGK1、C53)構(gòu)成。其核心功能在于通過(guò)可逆的賴氨酸修飾,精準(zhǔn)調(diào)控靶蛋白功能:成熟 UFM1 經(jīng) UBA5/UFC1/UFL1 催化共價(jià)結(jié)合底物,完成使命后由 UFSP1/2 去除,形成動(dòng)態(tài)平衡。這一過(guò)程深度參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)、基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞周期等基礎(chǔ)生命活動(dòng),其失調(diào)與髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、嬰兒腦病、小頭畸形等神經(jīng)發(fā)育疾病密切相關(guān)。


猶素化組成和功能

二、免疫調(diào)控的雙重面孔:先天與適應(yīng)性免疫的精密調(diào)節(jié)
1. 先天免疫:抗病毒與炎癥反應(yīng)的 “雙向開關(guān)”
在抗病毒防線中,猶素系統(tǒng)展現(xiàn)出 “雙刃劍” 效應(yīng):HSV-1 感染時(shí),UFL1 與 STING 蛋白結(jié)合,抑制其泛素化降解,增強(qiáng)抗病毒信號(hào);SenV 感染時(shí),UFL1 聯(lián)合 14-3-3ε 蛋白促進(jìn) RIG-I 通路激活,加速干擾素產(chǎn)生。然而面對(duì) EB 病毒,病毒蛋白 BILF1 卻劫持猶素系統(tǒng),誘導(dǎo) MAVS 蛋白猶素化并靶向溶酶體降解,實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。在炎癥調(diào)控中,猶素系統(tǒng)抑制 LPS 或 IFN-γ 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化,減少 IL-6、TNF-α 等促炎因子釋放,避免過(guò)度免疫損傷。
2. 適應(yīng)性免疫:腫瘤免疫與體液免疫的關(guān)鍵調(diào)控
在腫瘤免疫領(lǐng)域,猶素系統(tǒng)通過(guò) PD-1/PD-L1 通路發(fā)揮雙向調(diào)節(jié):UFL1 促進(jìn) PD-L1 猶素化,加速其泛素化降解,增強(qiáng)抗腫瘤免疫;卻同時(shí)修飾 PD-1,抑制其降解并削弱 CD8+T 細(xì)胞活性。這種矛盾性為開發(fā) “猶素修飾調(diào)節(jié)劑 + 免疫檢查點(diǎn)抑制劑” 聯(lián)合療法提供了理論依據(jù),例如 UFSP2 抑制劑與 PD-1 抗體聯(lián)用可顯著抑制乳腺癌生長(zhǎng)。針對(duì)體液免疫,銜接蛋白 UFBP1 通過(guò)抑制 PERK 通路,保障漿細(xì)胞發(fā)育及抗體分泌,其缺失將導(dǎo)致抗體產(chǎn)生障礙。
3. 跨系統(tǒng)對(duì)話:內(nèi)分泌與免疫的隱秘聯(lián)系
猶素系統(tǒng)還扮演著內(nèi)分泌 - 免疫交互的橋梁角色:調(diào)控腎上腺素受體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸,維持應(yīng)激反應(yīng)平衡;增強(qiáng)雌激素受體穩(wěn)定性,影響生殖相關(guān)免疫;在胰腺中高表達(dá),保護(hù)胰島 β 細(xì)胞抵御內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡,揭示其在代謝性疾病中的潛在作用。

三、臨床轉(zhuǎn)化新方向:從機(jī)制解析到藥物靶點(diǎn)
該綜述首次全面整合猶素系統(tǒng)在免疫調(diào)控中的多維作用,尤其強(qiáng)調(diào)其在腫瘤免疫逃逸、病毒感染策略及自身免疫疾病中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)功能。值得關(guān)注的是,猶素修飾酶(如 UFL1、UFSP2)的特異性干預(yù),有望成為打破腫瘤免疫抑制微環(huán)境、增強(qiáng)抗病毒免疫應(yīng)答的新突破口。周軍智團(tuán)隊(duì)指出,針對(duì)猶素系統(tǒng)的小分子抑制劑(如 Compound 8)已進(jìn)入臨床前研究,未來(lái)可探索其與現(xiàn)有療法的協(xié)同效應(yīng),為精準(zhǔn)醫(yī)療開辟新賽道。

研究者背景:深耕蛋白修飾的前沿探索
通訊作者周軍智博士作為廣東醫(yī)科大學(xué)高層次人才,長(zhǎng)期聚焦新型蛋白翻譯后修飾與腫瘤微環(huán)境研究。其團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表多篇論文,揭示猶素修飾在腫瘤轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞衰老等領(lǐng)域的調(diào)控機(jī)制,目前主持國(guó)家自然科學(xué)基金等多個(gè)項(xiàng)目,致力于解碼猶素系統(tǒng)的臨床應(yīng)用潛力。

從基礎(chǔ)分子機(jī)制到復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò),猶素系統(tǒng)的免疫調(diào)控密碼正逐步破譯。這一新興領(lǐng)域不僅改寫了我們對(duì)蛋白質(zhì)修飾與免疫交互的認(rèn)知,更預(yù)示著以猶素修飾為靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療時(shí)代即將到來(lái)。隨著基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的深度融合,這一 “免疫新樞紐” 有望成為未來(lái)疾病治療的關(guān)鍵鑰匙。

產(chǎn)品信息


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標(biāo)簽: 抗體 猶素修飾
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