心肌缺氧應(yīng)激介導(dǎo)功能性心臟細(xì)胞外囊泡釋放機(jī)制及其臨床意義

細(xì)胞外囊泡的生物學(xué)特性與分類
細(xì)胞外囊泡（EVs）是由脂質(zhì)雙層膜包裹的非復(fù)制性顆粒，源自多種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。根據(jù)物理特征可將其分為：小EVs（<100-200nm）和中/大EVs（>200nm）；根據(jù)細(xì)胞來源或釋放條件可分為：血小板EVs、缺氧EVs或凋亡小體等。EVs表面攜帶來源細(xì)胞的特異性抗原，同時(shí)富含磷脂酰絲氨酸（PS）和乳粘素等膜蛋白。作為細(xì)胞間通訊的重要媒介，EVs通過攜帶蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和脂質(zhì)等活性分子調(diào)控微環(huán)境。研究表明，鞘脂類物質(zhì)（如神經(jīng)酰胺Cer和1-磷酸鞘氨醇）在EVs的生物發(fā)生、釋放及功能調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

心臟特異性EVs的標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)
意大利和德國聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《European Heart Journal》（IF=22.673）發(fā)表的重要研究，首次報(bào)道CD172a（SIRPα）可作為心肌源性EVs的特異性表面標(biāo)志物。該發(fā)現(xiàn)突破了既往因心肌細(xì)胞特異性表面抗原缺乏導(dǎo)致的心臟EVs檢測瓶頸。CD172a原本在單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中表達(dá)，但研究者通過人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）分化模型，證實(shí)其可特異性標(biāo)記心肌譜系細(xì)胞及其釋放的EVs。

缺氧應(yīng)激促進(jìn)功能性EVs釋放
研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞在缺氧應(yīng)激狀態(tài)下CD172a+ EVs釋放顯著增加。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，缺氧條件下：1）心肌細(xì)胞EVs分泌量上升；2）這些EVs表面神經(jīng)酰胺含量明顯增高。功能學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，從缺氧處理的hiPSCs-CMs培養(yǎng)上清中分離的EVs，能誘導(dǎo)未應(yīng)激心肌細(xì)胞產(chǎn)生正性肌力效應(yīng)，該作用依賴于EVs表面神經(jīng)酰胺的表達(dá)水平。這表明心臟通過釋放EVs實(shí)現(xiàn)應(yīng)激區(qū)域與非應(yīng)激區(qū)域的功能協(xié)同。

在心血管疾病中的臨床價(jià)值
研究團(tuán)隊(duì)檢測了主動脈瓣狹窄、缺血性心臟病和心肌病患者的循環(huán)EVs，發(fā)現(xiàn)其CD172a+ EVs水平均顯著高于健康人群，且與疾病進(jìn)程相關(guān)。特別在主動脈瓣狹窄（引發(fā)心肌肥厚和缺氧的老年性疾�。┗颊咧校航邮芙�(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）的患者，術(shù)前循環(huán)CD172a+ EVs高水平組生存率顯著優(yōu)于低水平組。Kaplan-Meier曲線證實(shí)CD172a+ EVs可作為TAVR預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。這為心血管疾病提供了新型預(yù)后生物標(biāo)志物。

研究意義與轉(zhuǎn)化前景
該研究具有雙重突破性：1.首次建立CD172a標(biāo)記的心肌EVs檢測體系，解決來源鑒定難題；2.揭示缺氧應(yīng)激下EVs通過神經(jīng)酰胺介導(dǎo)心臟功能代償?shù)男聶C(jī)制。

臨床轉(zhuǎn)化方面，循環(huán)CD172a+ EVs檢測有望用于：1.心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層；2.治療反應(yīng)監(jiān)測；3.預(yù)后評估。

未來研究可探索：1.EVs攜帶的具體活性分子；2.神經(jīng)酰胺信號通路的精準(zhǔn)調(diào)控；3.基于EVs的心臟保護(hù)療法開發(fā)。

這些發(fā)現(xiàn)為心血管疾病的精準(zhǔn)診療開辟了新途徑。

產(chǎn)品信息


參考文獻(xiàn)
AnselmoA, et al. Myocardial hypoxic stress mediates functional cardiacextracellular vesicle release. Eur Heart J. 2021 Jun9:ehab247. PMID: 34104945.

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