erbB2/CD340/HER2的結(jié)構(gòu)特性、信號傳導機制及臨床治療應用

腫瘤研究領域，erb - B2（ c - neu、HER2 或 CD340）猶如一顆備受矚目的 “明星分子”，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進程中扮演著極為關(guān)鍵的角色。原癌基因 ErbB2 編碼一種受體酪氨酸激酶，在眾多人類腫瘤中呈現(xiàn)出經(jīng)常過度表達的態(tài)勢。​

結(jié)構(gòu)與功能
HER2 結(jié)構(gòu)獨特，由胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域這 3 個重要部分組成。這一精妙的結(jié)構(gòu)賦予了 HER2 強大的功能，它能夠與大量信號分子相互作用，展現(xiàn)出配體依賴和非配體依賴性活性。正是憑借這些特性，HER2 在細胞的生命活動中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過結(jié)合多種生長因子，誘導細胞增殖、分化以及存活等重要過程。然而，當這一平衡被打破，ErbB2 出現(xiàn)突變、過度表達和基因放大等異常情況時，便如同打開了 “潘多拉魔盒”，腫瘤細胞開始無節(jié)制地生長和浸潤，進而參與到多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展進程中，乳腺癌、胃癌和卵巢癌等便是典型的例子。​

在 erb - B2 高表達的腫瘤細胞中，細胞內(nèi)部仿佛陷入了一種 “瘋狂生長” 的狀態(tài)。此時，Ras - MAPK 和 PI3K - Akt 信號傳導活性顯著升高，細胞的增殖能力變得異常強大。與此同時，細胞的分化成熟和凋亡機制卻遭受嚴重抑制，細胞的惡性程度急劇攀升。更為棘手的是，這類腫瘤細胞似乎披上了一層 “免疫鎧甲”，能夠抵抗 TNF - α、射線以及各種化療藥物所引起的細胞凋亡效應。臨床上，erb - B2 的表達情況與患者的預后密切相關(guān)。那些 erb - B2 高表達的患者，猶如被 “詛咒” 一般，極易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，存活期也大幅縮短。​

值得慶幸的是，erb - B2 在正常細胞和腫瘤細胞中的表達水平存在顯著差異，這一特性使其成為腫瘤免疫生物治療的理想靶點，也成為了當前腫瘤治療研究領域的熱點分子。近年來，一種名為 Herstatin 的分子走進了人們的視野，它是唯一天然存在的 erb - B2 自身抑制分子，是 erb - B2 mRNA 加工過程中選擇性剪接的產(chǎn)物，作為一種可溶性的 erb - B2 受體，為腫瘤治療帶來了新的希望。​

信號傳導
ErbB2 作為受體酪氨酸激酶 ErbB 家族其他成員的共同受體，在信號轉(zhuǎn)導過程中起著核心作用。信號通過 ErbB2/ErbB4、ErbB2/ErbB3 和 ErbB2/EGF 受體異源物進行傳遞。例如，ErbB2/4 和 ErbB2/ErbB3 異源體分別在發(fā)育期心臟和成人心臟以及外周神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞 neuregulin - 1 信號。最新的醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞中 ErbB2 的組織特異性突變揭示了其在正常心臟生理學中的重要功能，同時也證明了心臟 ErbB2 的丟失可導致成年小鼠出現(xiàn)擴張型心肌病。這表明 ErbB2 不僅在發(fā)育過程中至關(guān)重要，對于分化心肌的正常功能也不可或缺。但這也帶來了一個兩難的局面，ErbB2 靶向性腫瘤抑制治療可能導致心室功能不全，而激活 ErbB2 治療心力衰竭又可能誘發(fā)惡性腫瘤。​

臨床治療
針對 ErbB2 的靶向治療已經(jīng)取得了顯著進展。HER2 基因突變會導致該基因編碼的蛋白質(zhì)異常激活，進而促進腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，同時增加腫瘤對傳統(tǒng)化療藥物的耐藥性。因此，對 HER2 的檢測和治療成為了多種腫瘤治療的關(guān)鍵方向。目前，已經(jīng)成功開發(fā)出一些針對 ErbB2 靶向治療的藥物。例如，在乳腺癌治療中，曲妥珠單抗（赫賽�。┮呀�(jīng)成為近 30% 乳腺惡性腫瘤患者生物治療的重要靶點，為眾多患者帶來了生的希望；在三陰性乳腺癌治療中，特瑞普利單抗和拉普替尼等藥物也展現(xiàn)出了良好的治療效果。​

小結(jié)
隨著研究的不斷深入，我們對 erb - B2（HER2）與腫瘤之間的關(guān)系有了越來越清晰的認識。雖然目前在針對 erb - B2 的腫瘤治療方面已經(jīng)取得了一定的成果，但仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。未來，需要進一步深入研究 erb - B2 的作用機制，開發(fā)更加精準、有效的治療方法，以克服腫瘤的耐藥性，提高患者的生存率和生活質(zhì)量，為腫瘤患者帶來更多的曙光。