CD3單克隆抗體的作用機(jī)制及在免疫治療領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展前景

CD3 單克隆抗體憑借其獨特的作用機(jī)制和廣泛的應(yīng)用潛力，在免疫學(xué)與生物醫(yī)藥研發(fā)的廣袤領(lǐng)域中占據(jù)著舉足輕重的地位。從基礎(chǔ)的免疫細(xì)胞識別到復(fù)雜的臨床疾病治療，CD3 單克隆抗體正逐步展現(xiàn)出巨大的價值。

CD3 分子：T 細(xì)胞免疫的核心組件
CD3 作為 “分化簇 3”，是 T 細(xì)胞共受體的關(guān)鍵蛋白質(zhì)復(fù)合物，由 γ、δ、ε、ζ 和 η 五種跨膜肽鏈構(gòu)成。這些肽鏈協(xié)同工作，與 T 細(xì)胞受體（TCR）緊密相連，形成 TCR - CD3 復(fù)合體。該復(fù)合體在 T 細(xì)胞對抗原的識別過程中發(fā)揮著核心作用：TCR 負(fù)責(zé)特異性識別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈遞的抗原肽，而 CD3 則承擔(dān)著將識別抗原所產(chǎn)生的活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至 T 細(xì)胞內(nèi)部的關(guān)鍵任務(wù)。

CD3 分子的胞質(zhì)段含有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）。當(dāng) TCR 識別抗原后，CD3 的 ITAM 保守序列中的酪氨酸殘基會被 T 細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶 p56lck 磷酸化，進(jìn)而招募含有 SH2 結(jié)構(gòu)域的酪氨酸蛋白激酶 ZAP - 70 。這一系列生化反應(yīng)是 T 細(xì)胞活化信號傳導(dǎo)早期階段的關(guān)鍵步驟，對后續(xù) T 細(xì)胞的活化、增殖和分化起著決定性作用。一旦 CD3ε 或 γ 鏈發(fā)生基因突變，T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)就會受阻，免疫應(yīng)答也將受到嚴(yán)重影響。

CD3 單克隆抗體的作用機(jī)制
基于 CD3 在 T 細(xì)胞免疫中的關(guān)鍵地位，針對 CD3 分子的單克隆抗體能夠通過多種方式影響 T 細(xì)胞的功能。一方面，它可以激發(fā) T 細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使 T 細(xì)胞行使腫瘤殺傷等功能；另一方面，也能夠阻斷 T 細(xì)胞活化信號，清除效應(yīng) T 細(xì)胞或誘導(dǎo)調(diào)節(jié) T 細(xì)胞產(chǎn)生，為治療器官移植排斥和自身免疫性疾病開辟了新途徑。

在 T 細(xì)胞表面，CD3 與 TCR 以非共價鍵結(jié)合形成 TCR/CD3 受體復(fù)合物。其中，CD3 的 δ/ε、γ/ε 以異源二聚體形式與 TCR 的 α/β 鏈共同構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。靶向 CD3 的抗體藥物通常識別 CD3ε，激活 T 細(xì)胞，但在生產(chǎn)過程中，CD3ε 與 CD3δ 或 CD3γ 形成的異源二聚體存在單體比例不均一的問題，影響藥物的結(jié)構(gòu)、功能和批次穩(wěn)定性，成為雙抗藥物開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)之一。

CD3 單克隆抗體的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展
CD3 單克隆抗體在臨床治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，尤其是在糖尿病治療方面取得了重要突破。2019 年，美國耶魯大學(xué) Kevan C. Herold 研究小組發(fā)現(xiàn)，人源化抗 CD3 單抗 Teplizumab 可有效延緩高危人群患上 1 型糖尿病。此前，Teplizumab 在 2011 年的一項 III 期試驗中未能緩解 Ⅰ 型糖尿病初期患者癥狀，宣告臨床失敗。但在 2018 年 Provention 引進(jìn)并重啟 Ⅲ 期臨床后，該藥取得了積極結(jié)果，能有效緩解 β 細(xì)胞損傷，減少外源性胰島素使用需求，將胰島素依賴的 T1D 患者疾病發(fā)生時間平均推遲約 3 年。Teplizumab 已獲得 FDA 的突破性治療稱號和 EMA 的 “PRIME” 稱號，若獲批，將成為糖尿病治療領(lǐng)域百年來的重大突破。

除糖尿病外，CD3 單克隆抗體在癌癥治療、慢性白血病、肝病及神經(jīng)性疾病等領(lǐng)域也展現(xiàn)出一定的療效。自 20 世紀(jì) 90 年代起，它就應(yīng)用于 CIK 細(xì)胞治療技術(shù)中，與其他細(xì)胞因子共同作用，產(chǎn)生具有高效殺瘤活性的 CIK 細(xì)胞，對多種疾病的治療產(chǎn)生積極影響。

小結(jié)
盡管曾經(jīng)有靶向 CD3ε 單抗藥物因不良反應(yīng)退市，但這并未阻擋科研人員對 CD3 單克隆抗體的研究熱情。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，未來有望克服現(xiàn)有障礙，開發(fā)出更安全、有效的 CD3 單克隆抗體藥物，為更多患者帶來新的希望，推動免疫治療領(lǐng)域邁向新的高度。