文獻(xiàn)解讀：新型線粒體靶向納米顆粒聯(lián)合光動(dòng)力療法激活免疫抗擊腫瘤

近日，華中科技大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院李子福教授、楊祥良教授團(tuán)隊(duì)在納米顆粒光動(dòng)力免疫治療研究方面取得了新進(jìn)展。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《Biomaterials》（IF=12.8、一區(qū)top期刊）上。

三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的表達(dá)，傳統(tǒng)靶向治療效果有限。近年，免疫治療尤其是針對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)的抑制劑在TNBC治療中展現(xiàn)出潛力，但高表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞（CSCs）會(huì)通過免疫抑制微環(huán)境顯著削弱T細(xì)胞活性，導(dǎo)致臨床響應(yīng)率低于20%。盡管PD-1/PD-L1抗體已在部分患者中獲得緩解，但其三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的表達(dá)，傳統(tǒng)靶向治療效果有限。近年，免疫治療尤其是針對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)的抑制劑在TNBC中展現(xiàn)出潛力，但其高表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞（CSCs）通過免疫抑制微環(huán)境顯著削弱T細(xì)胞活性，導(dǎo)致臨床響應(yīng)率低于20%。盡管PD-1/PD-L1抗體已在部分患者中獲得緩解，其高成本、全身免疫毒性及耐藥性仍是重大挑戰(zhàn)。此外，光動(dòng)力療法（PDT）等手段可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）提升腫瘤免疫原性，但腫瘤缺氧環(huán)境會(huì)削弱PDT的療效。因此，開發(fā)低成本、高特異性且能多維度打破免疫抑制微環(huán)境的聯(lián)合療法迫在眉睫。

近年來，銅離子載體（如雙硫侖衍生物CuET）因靶向線粒體代謝的獨(dú)特機(jī)制備受關(guān)注。研究揭示，CuET通過干擾線粒體三羧酸循環(huán)（TCA）的核心酶類，引發(fā)脂�；�蛋白聚集及鐵硫簇蛋白丟失，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激與能量代謝紊亂，從而激活A(yù)MPK通路。AMPK作為能量應(yīng)激傳感器，可磷酸化PD-L1并觸發(fā)其泛素-蛋白酶體降解，為克服PD-L1介導(dǎo)的免疫逃逸提供新思路。與此同時(shí)，CuET的線粒體損傷功能可降低腫瘤細(xì)胞的氧消耗，緩解腫瘤缺氧環(huán)境，理論上可增強(qiáng)PDT中單線態(tài)氧（¹O₂）的生成效率。然而，CuET極端疏水且易聚集的特性限制了其體內(nèi)遞送效率。因此，如何構(gòu)建兼具藥物遞送與免疫調(diào)控功能的納米載體，實(shí)現(xiàn)CuET與PDT的協(xié)同增效，成為當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

為解決上述問題，研究人員創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種基于CuET與吲哚菁綠（ICG）的自組裝納米復(fù)合物（CuET/ICG NPs）。ICG作為近紅外光敏劑及載體模板，通過分子間疏水作用與π-π堆疊，與CuET共同形成穩(wěn)定性優(yōu)異的納米顆粒。此載體無需額外輔料，解決了CuET的遞送難題。在機(jī)制層面，CuET通過干擾線粒體功能激活A(yù)MPK通路，下調(diào)PD-L1表達(dá)；同時(shí)削弱腫瘤細(xì)胞呼吸作用，緩解缺氧以增強(qiáng)ICG的PDT效率，放大ICD效應(yīng)并促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟。該策略將納米材料與代謝調(diào)控、光動(dòng)力治療相結(jié)合，在重塑腫瘤免疫微環(huán)境的同時(shí)精準(zhǔn)靶向CSCs，突破了單一療法的局限性。此研究不僅為TNBC免疫治療提供了多模態(tài)協(xié)同策略，也為基于代謝干預(yù)的納米藥物研發(fā)開辟了新路徑。
 

圖1.CuET/ICG納米復(fù)合物形成以及與PDC組合協(xié)同激活抗腫瘤免疫的示意

圖2. 納米顆�；铙w和離體熒光成像

為了研究納米顆粒的腫瘤靶向性、器官分布以及可能的代謝途徑，研究人員給荷瘤小鼠靜脈注射CuET/ICG納米顆粒后，通過廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其生物分布，發(fā)現(xiàn)ICG熒光信號(hào)在腫瘤區(qū)域隨時(shí)間顯著增強(qiáng)，提示納米顆粒通過增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）實(shí)現(xiàn)靶向蓄積。離體成像顯示，注射后80小時(shí)，腫瘤組織中熒光強(qiáng)度仍為其他器官（心、肝、脾、肺、腎）的2.3倍以上，證實(shí)其長(zhǎng)效滯留特性；其中肝臟因單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）的主動(dòng)攝取呈現(xiàn)中度熒光（占腫瘤信號(hào)的67%），而腸道內(nèi)容物中熒光信號(hào)（約30%）表明納米顆粒通過肝膽途徑代謝排出。與游離ICG組相比，CuET/ICG納米顆粒在腫瘤中的熒光強(qiáng)度提高了41%，且保留時(shí)間延長(zhǎng)4倍以上，得益于其自組裝結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了光穩(wěn)定性并減緩了腎臟清除。這種腫瘤特異性蓄積與時(shí)空可控的代謝途徑，不僅為光動(dòng)力治療提供了持續(xù)的¹O₂生成保障，還降低了系統(tǒng)性免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)，凸顯該納米系統(tǒng)在精準(zhǔn)遞送和副作用控制上的雙重優(yōu)勢(shì)。
 

論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123094