PEG修飾脂質(zhì)體的快速規(guī)模放大和生產(chǎn)

瀏覽次數(shù)：2058　發(fā)布日期：2021-3-16　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負

來自英國斯特拉斯克萊德大學(xué)等的研究人員在2020年第586期的《International Journal of Pharmaceutics》雜志上發(fā)表了題為“Rapid scale-up and production of active-loaded PEGylated liposomes”的文章。

摘要：脂質(zhì)體納米藥物(如Doxil®/Caelyx®)的生產(chǎn)是一個具有挑戰(zhàn)性且需要多個容器和批處理技術(shù)的緩慢過程。因此，這些納米藥物從實驗室到臨床的應(yīng)用一直受到限制�；谖⒘鞯纳a(chǎn)為解決這一問題提供了機會，并降低了納米藥物廣泛采用的風(fēng)險。在這里，我們證實了微流技術(shù)用于連續(xù)生產(chǎn)包封硫酸銨(250 mM)的聚乙二醇修飾脂質(zhì)體的適用性。阿霉素隨后主動載入到這些預(yù)先成形的脂質(zhì)體當(dāng)中。影響脂質(zhì)體產(chǎn)品屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)和物料因素包括溶劑選擇和脂質(zhì)濃度、流速比、藥物載入的溫度和時間。然而，總流速并不影響脂質(zhì)體的產(chǎn)品特性，所以可采用高生產(chǎn)速度。最終的脂質(zhì)體產(chǎn)品為包封≥90%阿霉素的80-100 nm囊泡(PDI < 0.2)，與原創(chuàng)藥的釋放特性相當(dāng)，可至少穩(wěn)定6個月。此外，長春新堿和吖啶橙也可以通過相同的過程主動載入到這些PEG修飾的脂質(zhì)體(包封率≥90%，粒徑~100 nm)。這些結(jié)果證實了生產(chǎn)主動載藥的聚乙二醇修飾脂質(zhì)體的能力，且產(chǎn)品具有高包封率以及支持腫瘤靶向的顆粒大小。

實驗中，包封硫酸鈉的PEG修飾脂質(zhì)體制劑合成后，下一步是去除溶劑，同時進行緩沖液置換，以在脂質(zhì)體內(nèi)部和外部介質(zhì)間建立pH梯度，實現(xiàn)藥物的主動載入。為此，研究使用KrosFlo Research 2i切向流過濾系統(tǒng)結(jié)合500kD改性聚醚砜（mPES）中空纖維組件，以PBS或組氨酸-蔗糖溶液進行12體積洗濾，該步驟可獲得包封酸性pH溶液并懸浮在生理pH溶液中的PEG修飾脂質(zhì)體，為具有質(zhì)子胺功能的藥物的擴散創(chuàng)造梯度。此外，對于某些制劑，還使用切向流過濾進行濃縮，從4 mg/mL的原液濃縮4倍至16 mg/mL。

對于更大體積料液的處理，開發(fā)了一套連續(xù)切向流過濾系統(tǒng)，其包括3根直排中空纖維過濾器。產(chǎn)物通過蠕動泵以10mL/min的速度泵入過濾器，同時回流端限制為5mL/min，以濃縮產(chǎn)物，之后再以5mL/min的速度用PBS稀釋回流液。產(chǎn)物濃縮和洗濾通過第2和3根過濾器進行，以獲得經(jīng)過濾并換液的產(chǎn)物。

連續(xù)生產(chǎn)中試計劃示意圖。使用規(guī)模放大的微流控系統(tǒng)成功地連續(xù)生產(chǎn)了具有pH梯度的聚乙二醇修飾脂質(zhì)體，并使用含有3根過濾組件的切向流過濾系統(tǒng)純化了脂質(zhì)體。表中顯示了該工藝各階段的囊泡大小、多分散性、ζ電位和殘余溶劑含量。進一步的研究將集中于開發(fā)一種藥物主動載入的連續(xù)工藝。

原文：C.B.Roces, E.C.Port, N.N.Daskalakis, et al., Rapid scale-up and production of active-loaded PEGylated liposomes. International Journal of Pharmaceutics, 2020, 586: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119566.