AZD1080抑制劑

AZD1080 是一種有效的選擇性 GSK3 抑制劑。AZD1080 抑制重組人 GSK3α 和 GSK3β，pKi (IC50) 分別為 8.2 (6.9 nM) 和 7.5 (31 nM)。

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生物活性

體外研究

AZD1080 對 cdk2 (pKi=5.9；1150 nM；37-fold)，cdk5 (pKi=6.4；429 nM；14-fold)，cdk1 (pKi=5.7；1980 nM；64 倍) 和 Erk2 (pKi<5；>10 μM；>323 倍)。還評估了 AZD1080 (在 10 μM 時) 的泛激酶選擇性，并在 MDS Pharma 篩選中對 23 種激酶以及 65 種不同的受體、酶和離子通道顯示出良好的總體選擇性 (在 10 μM AZD1080 時效果 < 50%)。AZD1080 (IC50=324 nM) 和非選擇性參考 GSK3 抑制劑 LiCl (IC50=1.5 mM) 觀察到 tau 磷酸化的濃度依賴性抑制，表明 AZD1080 的效力比 LiCl 強幾個數(shù)量級。

體內(nèi)研究

口服后血液中的藥代動力學(xué)分析表明，AZD1080 在大鼠體內(nèi)具有良好的口服生物利用度 (15-24%)，半衰期為 7.1 小時，這使得 AZD1080 對進一步的體內(nèi)試驗具有吸引力。用 4 或 15 μMol/kg 的 AZD1080 進行亞慢性 (3 天) 口服處理可顯著阻斷 MK-801 誘導(dǎo)的記憶缺陷 (AZD1080 與 MK -801，4 μMol/kg 時 p<0.05 和 15 μMol 時 p<0.01/kg)，提出了這樣的假設(shè)：可能需要更長時間的處理才能使突觸有效發(fā)揮作用。

實驗參考方法

激酶試驗

GSK3β、Cdk2和Cdk5 Ki的測定采用閃爍接近法和動力學(xué)分析。GSK3α檢測與GSK3β檢測同時進行。用于計算GSKα Ki值的ATP KM值為10 μM。抑制Cdk1。用于計算Ki值的ATP KM值為51 μM。Erk2的活性使用Ser/Thr激酶SPA試劑盒、p42 MAPK激酶(20 U/孔)和生物素化的MBP來測定。用于計算Ki值的ATP KM值為71 μM。

MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

動物實驗

小鼠

選用雄性C57BL/6小鼠161只，8-12周齡。這些動物被飼養(yǎng)在常規(guī)的籠子里(每籠3-5只老鼠)，隨意喂食標準的嚙齒動物咀嚼物和自來水。通常每個實驗組包括9-12只小鼠，衛(wèi)星組包括2-4只小鼠(測定血漿和腦中的化合物暴露，見下文)。AZD1080(4.0或15 μmol/kg)或載藥(含0.5%抗壞血酸、0.01% EDTA、pH 2.0的水)急性或亞慢性灌胃(10 mL/kg)(每日2次)，連續(xù)3天。訓(xùn)練試驗在最終給藥AZD1080后1.5、3或5小時進行。為了擾亂學(xué)習(xí)，小鼠皮下注射MK-801(0.1或0.15 mg/kg;(+)可。801馬來酸氫)或載藥(生理鹽水)在訓(xùn)練試驗前30分鐘。

大鼠

選用成年雄性Sprague-Dawley大鼠71只(250 ~ 300 g)。AZD1080急性劑量(1、3或10 μmol/kg)或載藥(0.5%抗壞血酸水，0.01% EDTA, pH 2.0)灌胃(給藥量5 mL/kg)。在給藥后1、2、3、6或24小時，對大鼠進行麻醉，并在肝素微容器管中抽取腹主動脈的血液。外周血單核細胞(PBMC)從血液樣本中分離出來。分離的血液樣本用于血漿處理和隨后的生物分析。

MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。