AniView多模式動物活體成像助力開發(fā)近紅外和磁響應鼻腔藥物遞送系統(tǒng)
近日，南昌大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院王小磊團隊，開發(fā)了一種近紅外和磁響應鼻腔藥物遞送系統(tǒng)。相關研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權威期刊《Advanced Materials》（IF=29.4、一區(qū)top期刊）上。
抑郁癥和認知缺陷已經(jīng)成為許多精神疾�。ㄈ缫钟舭Y、癡呆、雙相情感障礙和精神分裂癥）導致殘疾的主要原因。這些疾病影響了數(shù)億患者，嚴重損害了他們的日常生活質(zhì)量和心理健康，甚至在某些情況下導致死亡和自殺。
抑郁癥和認知缺陷通常與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)通路失調(diào)有關。盡管一線臨床藥物在控制這些疾病方面有效，但它們面臨諸多挑戰(zhàn)，包括起效慢、療效有限、副作用、停藥后癥狀反彈和藥物依賴等，這些問題導致患者依從性差。此外，藥物通過腸道屏障和血腦屏（BBB）的效率低下，使藥物開發(fā)變得困難。當前研究重點是神經(jīng)保護療法，其副作用或不良反應較少�？寡缀涂寡趸饔每梢陨险{(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），這對大多數(shù)抑郁癥和認知缺陷患者有效，但對嚴重病例療效有限。
研究者發(fā)現(xiàn)，與直接產(chǎn)生快感的多巴胺受體激動劑和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白拮抗劑不同，通過調(diào)節(jié)受體敏感性來平衡突觸神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法可以改善患者情緒，治療焦慮、抑郁、認知缺陷和藥物成癮。然而，長期研究表明，某些藥物如氯胺酮、安非他明、嗎啡和可卡因具有成癮性和不安全性。在實際應用中，多巴胺D2受體拮抗劑對藥物成癮有一定效果，常與抗抑郁藥聯(lián)合使用。先前研究表明，D2受體影響多巴胺的儲存和更新，但受體上調(diào)效果起效慢且僅對年輕患者有效，因突觸可塑性有限，不適用于臨床治療。此外，血腦屏障阻礙了外周D2受體拮抗劑（如多潘立酮和甲氧氯普胺）進入大腦。因此，許多研究轉(zhuǎn)向修改藥物以迅速影響突觸結構并易于通過血腦屏障，如致幻劑和成癮性藥物，旨在實現(xiàn)安全性和療效的平衡。
鐵作為酪氨酸羥化酶和多巴胺受體D2的重要組成部分，與焦慮、抑郁和認知缺陷等癥狀密切相關。研究表明，某些非貧血個體通過長期補鐵可以改善認知功能，鐵缺乏的患者認知能力較差，表明腦鐵水平與認知缺陷相關。目前，臨床鐵補充主要通過口服或注射，但鐵難以穿過血腦屏障，使得補充腦鐵幾乎不可能而不干擾血清鐵循環(huán)。此外，傳統(tǒng)鐵補充劑起效慢。因此，需要開發(fā)一種安全有效的腦鐵補充劑，使患者能夠自行服用。
基于上述考慮，研究者從中世紀貴族常用的鼻煙壺中獲得靈感，開發(fā)了一種新的光學和磁響應鼻腔藥物遞送系統(tǒng)，稱為CFs@DP。該系統(tǒng)由碳化MIL-100（Fe）框架（CFs）和多潘立酮（DP）組成，具有五大優(yōu)點：便捷的藥物遞送：CFs@DP可以自我封裝多巴胺并與嗅覺多巴胺通路中的受體結合，通過嗅覺神經(jīng)進入大腦，避免胃腸道不良反應。主動靶向能力：CFs@DP在磁場的幫助下可以進入大腦的病變區(qū)域。生物安全性：DP對D2受體的阻斷作用有助于減少鐵對神經(jīng)元的氧化毒性，DP不會逆向穿過BBB，避免全身副作用�？煽蒯尫拍芰Γ涸诮t外（NIR）照射和兒茶酚胺誘導的絡合刺激下，CFs@DP可以分解釋放鐵離子和DP。突觸重塑能力：CFs@DP通過多巴胺受體上調(diào)實現(xiàn)治療效果，降低成癮、依賴等副作用風險。
在體內(nèi)實驗中，D1-D2異二聚體和D1R下游信號通路在抗抑郁樣和認知增強效果的機制中起主要作用。在治療階段，DP與突觸前/突觸后膜上的D2受體結合，促進多巴胺的儲存、更新和釋放，激活AC/cAMP/CREB信號通路，上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣效果。停藥后，激活的PLC/IP3/Ca2+/CaMKII信號通路上調(diào)CaMKII/CREB/BDNF，通過調(diào)節(jié)突觸可塑性和上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣和認知增強效果。CFs@DP能夠快速改變多巴胺受體和突觸結構密度，而不會直接產(chǎn)生強烈快感，從而為治療藥物成癮開辟了新的可能性。
總之，這項研究開發(fā)了一種通過鼻腔遞送藥物的新方法，可以更快、更有效地治療抑郁癥和認知障礙，同時副作用少，不易上癮，有望為患者帶來更好的治療體驗。
抑郁癥和認知缺陷已經(jīng)成為許多精神疾�。ㄈ缫钟舭Y、癡呆、雙相情感障礙和精神分裂癥）導致殘疾的主要原因。這些疾病影響了數(shù)億患者，嚴重損害了他們的日常生活質(zhì)量和心理健康，甚至在某些情況下導致死亡和自殺。
抑郁癥和認知缺陷通常與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)通路失調(diào)有關。盡管一線臨床藥物在控制這些疾病方面有效，但它們面臨諸多挑戰(zhàn)，包括起效慢、療效有限、副作用、停藥后癥狀反彈和藥物依賴等，這些問題導致患者依從性差。此外，藥物通過腸道屏障和血腦屏（BBB）的效率低下，使藥物開發(fā)變得困難。當前研究重點是神經(jīng)保護療法，其副作用或不良反應較少�？寡缀涂寡趸饔每梢陨险{(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），這對大多數(shù)抑郁癥和認知缺陷患者有效，但對嚴重病例療效有限。
研究者發(fā)現(xiàn)，與直接產(chǎn)生快感的多巴胺受體激動劑和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白拮抗劑不同，通過調(diào)節(jié)受體敏感性來平衡突觸神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法可以改善患者情緒，治療焦慮、抑郁、認知缺陷和藥物成癮。然而，長期研究表明，某些藥物如氯胺酮、安非他明、嗎啡和可卡因具有成癮性和不安全性。在實際應用中，多巴胺D2受體拮抗劑對藥物成癮有一定效果，常與抗抑郁藥聯(lián)合使用。先前研究表明，D2受體影響多巴胺的儲存和更新，但受體上調(diào)效果起效慢且僅對年輕患者有效，因突觸可塑性有限，不適用于臨床治療。此外，血腦屏障阻礙了外周D2受體拮抗劑（如多潘立酮和甲氧氯普胺）進入大腦。因此，許多研究轉(zhuǎn)向修改藥物以迅速影響突觸結構并易于通過血腦屏障，如致幻劑和成癮性藥物，旨在實現(xiàn)安全性和療效的平衡。
鐵作為酪氨酸羥化酶和多巴胺受體D2的重要組成部分，與焦慮、抑郁和認知缺陷等癥狀密切相關。研究表明，某些非貧血個體通過長期補鐵可以改善認知功能，鐵缺乏的患者認知能力較差，表明腦鐵水平與認知缺陷相關。目前，臨床鐵補充主要通過口服或注射，但鐵難以穿過血腦屏障，使得補充腦鐵幾乎不可能而不干擾血清鐵循環(huán)。此外，傳統(tǒng)鐵補充劑起效慢。因此，需要開發(fā)一種安全有效的腦鐵補充劑，使患者能夠自行服用。
基于上述考慮，研究者從中世紀貴族常用的鼻煙壺中獲得靈感，開發(fā)了一種新的光學和磁響應鼻腔藥物遞送系統(tǒng)，稱為CFs@DP。該系統(tǒng)由碳化MIL-100（Fe）框架（CFs）和多潘立酮（DP）組成，具有五大優(yōu)點：便捷的藥物遞送：CFs@DP可以自我封裝多巴胺并與嗅覺多巴胺通路中的受體結合，通過嗅覺神經(jīng)進入大腦，避免胃腸道不良反應。主動靶向能力：CFs@DP在磁場的幫助下可以進入大腦的病變區(qū)域。生物安全性：DP對D2受體的阻斷作用有助于減少鐵對神經(jīng)元的氧化毒性，DP不會逆向穿過BBB，避免全身副作用�？煽蒯尫拍芰Γ涸诮t外（NIR）照射和兒茶酚胺誘導的絡合刺激下，CFs@DP可以分解釋放鐵離子和DP。突觸重塑能力：CFs@DP通過多巴胺受體上調(diào)實現(xiàn)治療效果，降低成癮、依賴等副作用風險。
在體內(nèi)實驗中，D1-D2異二聚體和D1R下游信號通路在抗抑郁樣和認知增強效果的機制中起主要作用。在治療階段，DP與突觸前/突觸后膜上的D2受體結合，促進多巴胺的儲存、更新和釋放，激活AC/cAMP/CREB信號通路，上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣效果。停藥后，激活的PLC/IP3/Ca2+/CaMKII信號通路上調(diào)CaMKII/CREB/BDNF，通過調(diào)節(jié)突觸可塑性和上調(diào)BDNF產(chǎn)生抗抑郁樣和認知增強效果。CFs@DP能夠快速改變多巴胺受體和突觸結構密度，而不會直接產(chǎn)生強烈快感，從而為治療藥物成癮開辟了新的可能性。
總之，這項研究開發(fā)了一種通過鼻腔遞送藥物的新方法，可以更快、更有效地治療抑郁癥和認知障礙，同時副作用少，不易上癮，有望為患者帶來更好的治療體驗。
小鼠腦部熒光信號和定量結果
研究中，使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統(tǒng)，進行了組織器官熒光成像，觀察CFs的入腦能力。上圖所示，與FITC單獨給藥相比，CFs @ FITC表現(xiàn)出更優(yōu)異的腦滲透性，表明CFs可以通過鼻腔給藥作為載體進入大腦。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1002/adma.202405547
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