CD45的生物學(xué)功能及作為靶點(diǎn)在免疫治療中的應(yīng)用潛力

CD45也被稱為蛋白酪氨酸磷酸酶受體C（PTPRC），在所有白細(xì)胞上都有表達(dá)，所以也被稱為白細(xì)胞共同抗原（LCA）。它是一種大型糖蛋白，分子量180-220 kDa，占T細(xì)胞和B細(xì)胞表面總糖蛋白的5-10%。

CD45由胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外部分組成：胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域包含兩個(gè)磷酸酶結(jié)構(gòu)域，分別起酶活性和底物募集的作用。CD45也存在多種可變剪切亞型，如CD45 RA、CD45 RO、CD45 RB、CD45 RABC等，不同亞型在不同細(xì)胞中的表達(dá)情況也不同，通過在不同的細(xì)胞類型和激活狀態(tài)下表達(dá)，從而精細(xì)調(diào)控免疫細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。

圖1 CD45的結(jié)構(gòu)

CD45生物學(xué)功能
CD45失調(diào)與多種免疫疾病如T細(xì)胞和B細(xì)胞失調(diào)相關(guān)疾病、血液腫瘤、自免疾病等相關(guān)。CD45是免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的重要調(diào)節(jié)因子：在T細(xì)胞和B細(xì)胞中，CD45通過調(diào)節(jié)Src家族激酶的活性，影響TCR和BCR的信號(hào)傳導(dǎo)，而CD45的缺失會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育障礙，以及成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量的減少；在自然殺傷（NK）細(xì)胞和肥大細(xì)胞中，CD45調(diào)節(jié)Fcγ受體和NK細(xì)胞受體的信號(hào)傳導(dǎo)，影響細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

圖2 CD45在T細(xì)胞和B細(xì)胞中調(diào)控Src家族激酶磷酸化的差異。

CTC檢測(cè)
循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）被定義為自發(fā)或因診療操作脫離實(shí)體瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。CD45作為細(xì)胞表面抗原，通常用于區(qū)分腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞，特別是在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的檢測(cè)中。它常被用于CTC的陰性富集：在CTC的分離過程中，通過吸附掉表達(dá)CD45的白細(xì)胞，可以增加捕獲到CTC的概率。

在癌癥患者中常見有核血細(xì)胞衍生的EVs中獲得其CD45表達(dá)，與CD45++-CTC相比，CD45-CTC與轉(zhuǎn)移和預(yù)后差密切相關(guān)。當(dāng)被CD45屏蔽時(shí)，CTC可以很容易地逃避免疫監(jiān)視，并通過CTC和T細(xì)胞之間的細(xì)胞間CD45-CD45同源性相互作用抵抗T細(xì)胞殺傷，從而減少TCR信號(hào)傳導(dǎo)。

優(yōu)秀的治療靶點(diǎn)
CD45在除紅細(xì)胞和血小板外的所有造血干細(xì)胞(HSCs)中均有表達(dá)，這也使得CD45成為通用血液瘤免疫療法的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。而且在血液腫瘤治療方面，抗CD45單抗可有效清除淋巴細(xì)胞、抑制排斥反應(yīng)和誘導(dǎo)免疫耐受，同時(shí)作為載體與各種偶聯(lián)物聯(lián)合發(fā)揮靶向抗腫瘤作用。同時(shí)CD45作為一種在多種免疫細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白，也有助于減少對(duì)新抗原或異體抗原的免疫排斥，是有效載荷遞送的優(yōu)越靶標(biāo)。

抗體藥物偶聯(lián)物ADC
CD45-ADC可以消除效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)多種血液疾病和需要造血干細(xì)胞移植（HSCT）的疾病具有重要價(jià)值。在臨床前研究中，CD117 ADC顯示出對(duì)人類和NHP CD34+ 細(xì)胞的強(qiáng)活性；CD117 ADC能夠耗竭恒河猴的造血干細(xì)胞，以適應(yīng)移植物輸注；具有良好的安全性。

Magenta研發(fā)的CD45-ADC單劑量可以實(shí)現(xiàn)小鼠模型中的完全清髓，并在完全不匹配的同種異體HSCT模型中實(shí)現(xiàn)完全嵌合；單劑量的CD45-ADC耐受性良好，可以導(dǎo)致非人靈長類動(dòng)物（NHP）的淋巴細(xì)胞和造血干細(xì)胞耗竭，實(shí)現(xiàn)了在非人類靈長類動(dòng)物移植模型中供體細(xì)胞植入。CD45-ADC IND研究正在推進(jìn)。

抗體輻射偶聯(lián)物ARC
Actinium Pharmaceuticals研發(fā)的靶向放射療法Lomab-B，通過快速同時(shí)消耗表達(dá)CD45的血癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞，提高患者接受潛在治愈性骨髓移植（BMT）的機(jī)率。Lomab-B的藥物分子設(shè)計(jì)將抗CD45的單克隆抗體apamistamab與放射性同位素碘-131相連接，以細(xì)胞表面的CD45作為靶點(diǎn)，遞送碘-131可以破壞AML患者體內(nèi)的癌細(xì)胞并消除癌癥患者的癌細(xì)胞。目前131I-CD45單抗Lomab-B（apamistamab）治療復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血�。╮/r AML）患者的關(guān)鍵性III期SIERRA實(shí)驗(yàn)完成：與對(duì)照組相比，更多患者獲得長達(dá)6個(gè)月的持久完全緩解，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。

雙特異性抗體
有研究提出受體抑制通過磷酸酶募集（RIPR），即一種通過直接減弱由激酶激活的細(xì)胞表面受體信號(hào)傳導(dǎo)的通用策略。這種方法通過迫使含有特定酪氨酸磷酸化基序（ITAM、ITIM或ITSM）的細(xì)胞表面受體與細(xì)胞表面的磷酸酶CD45形成順式連接（cis-ligation），實(shí)現(xiàn)對(duì)受體目標(biāo)的直接細(xì)胞內(nèi)去磷酸化，從而減弱細(xì)胞表面受體信號(hào)。利用此種方法設(shè)計(jì)出RIPR-PD1可誘導(dǎo)PD-1與CD45的交聯(lián)，抑制補(bǔ)體和配體激活的信號(hào)傳導(dǎo)，在小鼠腫瘤模型中，它也表現(xiàn)出比抗PD-1抗體更顯著的治療效果。

CD45在免疫治療中具有廣泛的應(yīng)用前景，尤其在血液腫瘤和需要造血干細(xì)胞移植的疾病中顯示出巨大的潛力。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，基于CD45的免疫治療策略有望為更多患者帶來希望。

S-RMab®單克隆抗體
斯達(dá)特CD45單克隆抗體，具有更高的特異性、靈敏度、穩(wěn)定性，為臨床提供更準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。

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