EGFR-TKI耐藥突變機(jī)制及治療現(xiàn)狀和應(yīng)對策略進(jìn)展

EGFR-TKI治療現(xiàn)狀與耐藥挑戰(zhàn)
肺癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌病例的85%。臨床數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)NSCLC患者在確診時已處于疾病晚期階段。值得關(guān)注的是，在東亞地區(qū)肺腺癌患者群體中，EGFR基因突變率顯著高于其他人群，達(dá)到約50%的水平。

目前，針對EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，顯著延長了患者的生存時間。然而，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，幾乎所有接受EGFR-TKI治療的患者在用藥一段時間后都會出現(xiàn)不同程度的耐藥現(xiàn)象。

第二代EGFR-TKI的研發(fā)采用了不同的策略，通過促進(jìn)藥物與ErbB受體網(wǎng)絡(luò)形成共價結(jié)合，實現(xiàn)不可逆地完全阻斷信號傳導(dǎo)，從而獲得持續(xù)且廣譜的抗腫瘤活性。這類藥物的代表是阿法替尼。

通過二次組織活檢技術(shù)，臨床上可以明確60%-70%接受EGFR-TKI治療患者的獲得性耐藥機(jī)制。綜合分析表明，第一、二代EGFR-TKIs的獲得性耐藥機(jī)制主要可歸納為以下四類：

首先是EGFR通路出現(xiàn)二次突變，其中最常見的T790M突變約占耐藥患者的50%；其次是旁路或下游通路激活，包括MET擴(kuò)增、Her2擴(kuò)增、PI3K/AKT通路活化、IGF1R通路交互作用、FGFR1激活以及BRAF突變等；第三類是組織或表型轉(zhuǎn)化，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化；最后是藥理學(xué)因素，如血腦屏障透過率低導(dǎo)致的腦轉(zhuǎn)移等。

目前對奧希替尼耐藥機(jī)制的研究已取得重要進(jìn)展。其耐藥機(jī)制主要可分為三大類：EGFR基因新發(fā)突變、其他基因變異以及小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。

EGFR通路依賴性耐藥方面
EGFR-C797S突變是最常見的繼發(fā)耐藥突變。該突變是EGFR20號外顯子797位點上絲氨酸取代半胱氨酸的錯義突變，位于EGFR的酪氨酸激酶區(qū)。C797S突變導(dǎo)致奧希替尼無法在ATP結(jié)合域內(nèi)形成共價鍵，從而喪失抑制EGFR激活的能力。

從突變構(gòu)型來看，EGFR C797S突變與T790M突變主要呈現(xiàn)順式構(gòu)型（位于同一條染色體上），約占85%，這類患者對目前已獲批的EGFR-TKIs單藥或聯(lián)合治療均表現(xiàn)出耐藥性。約10%患者為C797S/T790M反式構(gòu)型（位于不同染色體上），這類腫瘤細(xì)胞雖然對奧希替尼耐藥，但對第一代EGFR-TKIs和奧希替尼聯(lián)合治療仍保持敏感性。此外，少數(shù)患者僅出現(xiàn)C797S突變而不合并T790M突變，這類情況若發(fā)生在T790M野生型細(xì)胞中，會導(dǎo)致對奧希替尼耐藥，但仍保留對第一代TKIs的敏感性。

值得注意的是，T790M突變減少或消失也是重要的耐藥機(jī)制之一，這可能是奧希替尼選擇性壓力導(dǎo)致T790M突變陰性克隆占據(jù)優(yōu)勢的結(jié)果，同時也反映了腫瘤的異質(zhì)性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，T790M突變負(fù)荷可以預(yù)測奧希替尼治療效果，突變負(fù)荷越大，治療效果越好；反之，T790M消失的患者對奧希替尼治療的反應(yīng)較差。

非EGFR通路依賴性耐藥方面
MET和ERBB2（HER2）擴(kuò)增是最重要的旁路激活途徑，在一代及三代TKI藥物耐藥機(jī)制中均具有重要地位。MET作為肝細(xì)胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)和細(xì)胞骨架重排調(diào)控，是影響細(xì)胞增殖、分化和運動的關(guān)鍵因素。臨床研究表明，MET抑制劑克唑替尼單獨或聯(lián)合奧西替尼可以顯著改善攜帶MET擴(kuò)增的奧西替尼耐藥患者的病情。

HER2和MET擴(kuò)增既可能在應(yīng)用第三代EGFR-TKI之前就已存在，也可能在用藥后新發(fā)，且可能伴隨或不伴隨T790M突變消失。T-DM1（一種由HER2抗體曲妥珠單抗連接微管蛋白抑制劑emtansine組成的抗體-藥物偶聯(lián)物）聯(lián)合奧西替尼可延遲并治療奧西替尼耐藥。

PIK3CA基因突變也是重要的耐藥機(jī)制之一。通過PI3K/AKT/mTOR途徑激活的PI3K脂質(zhì)激酶家族亞基PIK3CA是肺腺癌的致癌驅(qū)動基因，常與HER2、MET及EGFR等其他突變共存。存在PIK3CA突變的肺癌患者往往具有更短的中位生存時間。

胰島素樣生長因子-1受體（IGF1R）通路主要通過下游PI3K/Akt信號通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡等重要生理過程。IGF1R導(dǎo)致EGFR-TKI繼發(fā)耐藥的主要機(jī)制也是通過PI3K-AKT途徑實現(xiàn)的。臨床前研究顯示，應(yīng)用IGF1R抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs可能克服這類耐藥。

細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變方面
無論是第一代還是第三代EGFR-TKIs治療后都可能觀察到NSCLC向SCLC的轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化在第一代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制中約占11%。研究發(fā)現(xiàn)，Rb1和p53基因失活的EGFR突變腺癌更易發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化。對于發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的奧西替尼耐藥患者，臨床上通常采用鉑類雙聯(lián)化療方案。值得注意的是，與對奧西替尼敏感的細(xì)胞相比，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的耐藥細(xì)胞對紫杉醇表現(xiàn)出更高的敏感性，這一發(fā)現(xiàn)提示紫杉醇可能是這類患者的潛在治療選擇。

小結(jié)
EGFR是一個重要的藥物靶點，它在諸多癌細(xì)胞中都存在過表達(dá)的現(xiàn)象，參與細(xì)胞的生長、增殖和代謝等重要過程，同時它又是一種容易發(fā)生基因突變的蛋白激酶，各種敏感性突變與耐藥性突變層出不窮。針對非小細(xì)胞肺癌患者研發(fā)的EGFR抑制劑已經(jīng)有三代藥物上市，雖然這些藥物均展現(xiàn)出良好的臨床療效，但治療一段時間后，患者陸續(xù)地出現(xiàn)了不同程度的耐藥性突變，其中第三代靶向藥物的主要的耐藥性突變是C797S突變，當(dāng)前還未有針對此突變的藥物上市，因此，新型第四代EGFR抑制劑的開發(fā)刻不容緩。

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