免疫檢查分子CD27的生物學(xué)特性及在抗腫瘤免疫中的作用機(jī)制

背景
免疫檢查點(diǎn)分子是指在免疫細(xì)胞表面表達(dá)、能夠精確調(diào)控免疫反應(yīng)強(qiáng)度的一類(lèi)關(guān)鍵分子，它們?cè)诰S持免疫穩(wěn)態(tài)和防止自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮著不可替代的作用。這類(lèi)分子主要通過(guò)雙信號(hào)調(diào)控機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的活性，根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可分為兩大類(lèi)：免疫球蛋白超家族成員和腫瘤壞死因子配體/受體對(duì)。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，其中PD-1作為最早被發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)分子已經(jīng)展現(xiàn)出顯著的臨床價(jià)值。目前，更多新型免疫檢查點(diǎn)分子如CD27、CD40、OX40、GITR和ICOS等相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，這些分子大多屬于免疫球蛋白或腫瘤壞死因子受體超家族。特別值得注意的是，腫瘤壞死因子超家族成員因其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能，包括調(diào)控免疫細(xì)胞活化、抑制甚至誘導(dǎo)凋亡等過(guò)程，已成為腫瘤免疫治療研究的重要靶點(diǎn)。

CD27分子的生物學(xué)特性與功能
CD27是一種重要的共刺激分子，主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。其配體CD70則主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞以及成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞。當(dāng)CD27與CD70結(jié)合后，能夠激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的活化、增殖、效應(yīng)功能及存活。這一相互作用對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化、增殖與分化過(guò)程具有重要促進(jìn)作用。

CD27在NK細(xì)胞抗腫瘤免疫中的作用機(jī)制 
在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）可以通過(guò)多種途徑被激活并發(fā)揮抗腫瘤作用。一方面，NK細(xì)胞能夠直接識(shí)別惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞；另一方面，它們也可以在樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等輔助細(xì)胞的協(xié)同作用下被激活。其中，NK細(xì)胞通過(guò)其表面的CD27分子與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD70相互作用，釋放穿孔素和多種細(xì)胞因子，進(jìn)而激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），形成間接殺傷腫瘤的免疫機(jī)制。

CD27在T細(xì)胞抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用
作為腫瘤壞死因子受體超家族的重要成員，CD27在多種T細(xì)胞亞群中廣泛表達(dá)，包括初始CD4+T細(xì)胞、效應(yīng)CD4+T細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞。CD27的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)嚴(yán)格受其配體CD70的調(diào)控，二者相互作用在腫瘤免疫清除過(guò)程中為CD4+T細(xì)胞依賴(lài)性和CD8+T細(xì)胞非依賴(lài)性的免疫應(yīng)答提供了強(qiáng)有力的第二信號(hào)。

CD27激動(dòng)劑與PD-1阻斷劑的協(xié)同效應(yīng)
盡管PD-1檢查點(diǎn)阻斷療法已經(jīng)徹底改變了癌癥免疫治療的格局，但由于樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）活化不足導(dǎo)致的T細(xì)胞激活缺陷，使得部分患者對(duì)該療法反應(yīng)不佳。最新研究發(fā)現(xiàn)，CD27激動(dòng)劑可以有效地克服這一限制。Sarah L. Buchan等學(xué)者的研究表明，PD-1阻斷與CD27激動(dòng)能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。更令人振奮的是，Laura A.團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的CDX-527雙特異性抗體成功將PD-1阻斷和CD27共刺激功能整合于單一分子中，為腫瘤T細(xì)胞免疫治療提供了新的理論基礎(chǔ)。在分子水平上，抗CD27抗體與PD-1阻斷劑能夠協(xié)同作用，在轉(zhuǎn)錄水平上顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的活化。

CD27在腫瘤靶向抗體治療中的增效作用
單克隆抗體通過(guò)募集效應(yīng)細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。研究人員通過(guò)系統(tǒng)評(píng)估CD20抗體與其他免疫調(diào)節(jié)性單抗的聯(lián)合治療效果發(fā)現(xiàn)，CD27激動(dòng)型抗體能夠有效激活小鼠對(duì)淋巴瘤和B16黑色素瘤的抗腫瘤免疫應(yīng)答。這些研究充分證明，CD27激動(dòng)劑可以通過(guò)募集髓系細(xì)胞來(lái)顯著增強(qiáng)腫瘤靶向抗體的治療效果，為臨床聯(lián)合用藥策略提供了重要依據(jù)。

產(chǎn)品信息


參考文獻(xiàn)
1.Sarah L. Buchan, Anne Rogel and Aymen Al-Shamkhani, The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy, Blood . 2018 Jan 4;131(1):39-48.
2.Starzer AM,Berghoff AS. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD27 (TNFRSF7). ESMO Open 2020;4:e000629. doi:10.1136/esmoopen-2019-00062
3.Harald Wajant, Therapeutic targeting of CD70 and CD27,Expert Opinion on Therapeutic Targets,DOI: 10.1517/14728222.2016.1158812

杭州斯達(dá)特 (www.starter-bio.com)志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開(kāi)發(fā)平臺(tái)：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開(kāi)發(fā)平臺(tái)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過(guò)歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。