仿生共遞送協(xié)同放大鐵死亡和細胞焦亡誘導肺癌消退和抗PD-L1免疫

文獻信息
北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學科，國家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室的研究成果Targeted Positron Emission TomographyTracked Biomimetic Codelivery Synergistically Amplifies Ferroptosis and Pyroptosis forInducing Lung Cancer Regression and AntiPD-L1 Immunotherapy Efficacy（靶向正電子發(fā)射斷層掃描跟蹤的仿生共遞送協(xié)同放大鐵死亡和細胞焦亡誘導肺癌消退和抗PD-L1免疫治療效果）在學術(shù)期刊《ACS Nano》上（IF=15.8）發(fā)表。平生公司的小動物PET/CT（型號：Super Nova）產(chǎn)品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為北腫李囡主任醫(yī)師、朱華研究員及中山醫(yī)院湯步富大夫。第一作者為朱錦玉同學。

朱錦玉，周文媛，姚遠，周欣，馬曉琨，張寶慧，楊志，湯步富，朱華，李囡

文獻背景
順鉑（CDDP）的化療耐藥性和全身毒性嚴重限制了其在治療非小細胞肺癌（NSCLC）中的應(yīng)用。在本文中，構(gòu)建了I-124標記的癌癥細胞膜仿生納米囊泡，其負載了多菲林VI（PPVI）和CDDP（稱為¹²⁴I−P/C@CMLvs），以增強CDDP的敏感性和功效。¹²⁴I-P/C@CMLvs的放射化學純度（RCP）達到99%以上，并在體外保持了可靠的穩(wěn)定性。I-¹²⁴的微正電子發(fā)射斷層掃描（Micro-PET）成像定量顯示了¹²⁴I-P/C@CMLvs在體內(nèi)的分布和特異性同源腫瘤靶向能力，具有卓越的診斷性能，有利于動態(tài)監(jiān)測對NSCLC的療效。負載PPVI顯著增強了非小細胞肺癌對CDDP治療的敏感性，并在體外和體內(nèi)發(fā)揮了協(xié)同抗腫瘤作用，這是通過PPVI促進p53去泛素化和刺激活性氧（ROS）的產(chǎn)生，引發(fā)GPX4信號介導的鐵下垂擴增與NLRP3/GSDMD/SCaspase-1軸介導的焦亡之間的相互作用來實現(xiàn)的。¹²⁴I−P/C@CMLvs也顯著刺激了腫瘤組織中包括樹突狀細胞、CD8+T細胞和CD4+T細胞在內(nèi)的免疫細胞的浸潤（P<0.05）。¹²⁴I-P/C@CMLvs和抗PD-L1治療的聯(lián)合進一步協(xié)同促進了NSCLC的消退�？傊�，¹²⁴I-P/C@CMLvs為提高CDDP敏感性和實現(xiàn)NSCLC診斷、治療和監(jiān)測一體化的挑戰(zhàn)提供了一種轉(zhuǎn)型解決方案。

實驗方法
活體Micro PET/CT成像
用0.5%碘化鉀（KI）溶液喂養(yǎng)荷瘤小鼠3天，以防止游離I-124在甲狀腺中的積聚影響成像結(jié)果。然后通過尾靜脈給荷瘤小鼠注射4.81 MBq的¹²⁴I-P/C@CMLvs。在異氟烷麻醉下，分別在2、6、24、48、72、96和120小時進行Micro-PET/CT成像，并進行10分鐘的靜態(tài)掃描。使用Avatar 3.0軟件重建成像結(jié)果，描繪ROI和感興趣體積（VOI），并量化SUV。使用以下公式3計算VOI中每個腫瘤的放射性攝取量為SUVmax：

使用微型PET/CT（平生醫(yī)療科技有限公司）對小鼠進行微型PET/CT成像研究。

圖6  ¹²⁴I-P/C@CMLvs（A）PET圖像的卓越成像性能和腫瘤診斷效率證實了¹²⁴I-P/C@CMLv在攜帶LLC的小鼠模型中隨時間推移的靶向性能和定位診斷價值。（B，C）不同時間點荷LLC小鼠器官中¹²⁴I-P/C@CMLvs（B）和¹²⁴I-P/C~Lvs（C）的SUVmax。（D）不同時間點腫瘤中¹²⁴I-P/C@Lvs和¹²⁴I-P/C~CMLvs的SUVmax。（E） 在注射后的每個點上，¹²⁴I−P/C@Lvs和¹²⁴I−著P/C@CMLvs的TMR。（F）PET圖像確定了不同時間點攜帶LLC和Hepa1-6腫瘤的¹²⁴I-P/C@CMLvs在小鼠的同源靶向特征和定位診斷價值。

文獻結(jié)論
綜上所述，本研究驗證了¹²⁴I-P/C@CMLvs作為非小細胞肺癌核醫(yī)學診斷和治療的特異性集成納米平臺，具有優(yōu)異的體內(nèi)成像靈敏度、高信噪比、特異性定量腫瘤靶向積累和增強的治療敏感性，有利于非小細胞癌的準確診斷、治療監(jiān)測和個體化精準醫(yī)學。通過促進ROS積累和誘導p53去泛素化與CDDP協(xié)同作用，放大GPX4信號介導的鐵下垂和NLRP3/GSDMD/Capase1軸介導的焦亡，負載的PPVI也為CDDP的臨床應(yīng)用提供了一種有效的潛在致敏途徑，為克服或避免耐藥性提供了光明的前景。此外，¹²⁴I-P/C@CMLvs增強抗腫瘤免疫反應(yīng)及其與ICIs治療的聯(lián)合應(yīng)用為多克隆抗體的制備提供了可靠的理論依據(jù)和思路。

使用設(shè)備

                                                 Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）