BTK蛋白的結(jié)構(gòu)及相關(guān)靶向藥物介紹

BTK蛋白，全稱為布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是一種非受體型酪氨酸激酶，屬于TEC家族蛋白酪氨酸激酶。它在B細(xì)胞的發(fā)育和信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。

蛋白結(jié)構(gòu)：

BTK由776個(gè)氨基酸組成，包含多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，從N端到C端依次為PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域、TH（Tec homology）結(jié)構(gòu)域、SH3（Src homology 3）結(jié)構(gòu)域、SH2（Src homology 2）結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域（SH1）。

• PH結(jié)構(gòu)域：能特異性結(jié)合磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），使BTK定位于細(xì)胞膜，這是BTK激活的關(guān)鍵步驟。
• TH結(jié)構(gòu)域：包含一個(gè)獨(dú)特的富含脯氨酸區(qū)域和鋅指結(jié)構(gòu)，參與BTK與其他信號分子的相互作用。
• SH3、SH2結(jié)構(gòu)域：主要負(fù)責(zé)與其他含有脯氨酸富集序列或磷酸酪氨酸的蛋白質(zhì)相互作用，介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成。
• 激酶結(jié)構(gòu)域：具有酪氨酸激酶活性，能夠催化底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞信號。

Illustration of Btk’s protein linear structure.

BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號通路的核心分子，涉及細(xì)胞增殖、成熟、分化、凋亡和遷移，為BCR通路的關(guān)鍵激酶，抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。激活后通過下游PLCγ2、NF-κB等通路調(diào)控B細(xì)胞增殖、分化及存活。此外，BTK也參與巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞的Fc受體信號傳導(dǎo)。

A two-step model of the activation of Btk family kinases

The signals transmitted by Btk family kinases

 BTK的靶向藥物

• 伊布替尼/伊魯替尼（Ibrutinib）

伊布替尼早先由Celera公司開發(fā)，后因公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型被出售給Pharmacyclics公司。2011年，強(qiáng)生旗下子公司楊森制藥（Jassen）通過先期支付1.5億美元而獲得與Pharmacyclics公司合作開發(fā)的權(quán)利。

該藥是第一個(gè)上市的BTK抑制劑，于2013年在美國上市。伊布替尼可與BTK蛋白半胱氨酸殘基（Cys-481）不可逆共價(jià)結(jié)合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后迅速成為“重磅炸彈”，2018年的銷售額達(dá)到47.59億美元。

2013年伊布替尼獲突破性療法資格并上市，作為套細(xì)胞淋巴癌的單個(gè)治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細(xì)胞淋巴癌患者。其獲批是在對111名之前經(jīng)歷過治療的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上做出的，該藥對上述受試者的總體應(yīng)答率高達(dá)65.8%，完全應(yīng)答率達(dá)到17%，持續(xù)應(yīng)答時(shí)間的中值為17.5個(gè)月。此前該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療通常是化療，然而好多慢性淋巴細(xì)胞性白血病老年患者無法耐受化療，而且染色體17p缺失引起的惡性腫瘤患者通常對治療沒有響應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，伊布魯替尼已證實(shí)有較高的總體響應(yīng)和持續(xù)響應(yīng)，不論染色體17p狀態(tài)如何。

• 阿卡替尼（Acalabrutinib）

美國Acerta制藥公司研制，2016年被英國阿斯利康公司收購。2015年9月被美國FDA授予治療MCL的罕用藥地位;2016年3月被歐盟授予治療復(fù)發(fā)性與難治性CLL、MCL和華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglatulinemia，WM）等3種疾病的罕用藥地位。2017年8月，F(xiàn)DA授予阿卡替尼治療MCL的突破性藥物資格，2017年10月31日根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療成人套細(xì)胞淋巴瘤的結(jié)果授權(quán)予以快速批準(zhǔn)上市，商品名為Calquence。其Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入了124例病人，總應(yīng)答率高達(dá)80.6%，其中完全應(yīng)答率39.5%，部分應(yīng)答率41.1%。

與第一代BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）相比，Acalabrutinib具有更好的選擇性和靶向特異性，在人全血CD69B細(xì)胞激活試驗(yàn)中，其對BTK的IC50和EC50值分別為3、8nmol/L，對ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1等受體的IC50值均在1000nmol·L－1以上。在小鼠血栓形成模型實(shí)驗(yàn)中，Acalabrutinib與依魯替尼相比對BTK的選擇性抑制作用更強(qiáng)，而且沒有血小板抑制活性。Acalabrutinib作為更具選擇性的不可逆的第二代BTK抑制劑，由于對EGFR、TEC等受體活性降低，靶向特異性增強(qiáng)，對BTK效價(jià)增加，不良反應(yīng)發(fā)生率和毒性大大降低，因此，其在B細(xì)胞惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景更加廣闊。

• 贊布替尼（Zanubrutinib）

百濟(jì)神州研發(fā)，于2019年1月14日獲得FDA突破性療法資格認(rèn)定，用于治療先前接受至少一種療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，是中國大陸首個(gè)獲得FDA突破性療法認(rèn)定的藥物。百濟(jì)神州于2018年8月29日遞交贊布替尼的上市申請，用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者潛在療法；緊接著同年10月24日遞交第二個(gè)適應(yīng)癥的上市申請，用于R/R套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）治療，目前（2020年6月）這兩項(xiàng)上市申請均已處于審批階段。

• 奧布替尼

諾誠健華旗下研發(fā)進(jìn)展最快的一款藥物，于2020年1月在中國獲得優(yōu)先審評資格。2020年3月17日，奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性MCL的上市申請獲CDE承辦。2019的ASH會(huì)議上，諾誠健華公布了奧布替尼對CLL/SLL和MCL兩個(gè)適應(yīng)癥的II期臨床數(shù)據(jù)，其中CLL/SLL的ORR為88.5%，DCR為96.2%；對MCL的ORR為82.5%，DCR為91.8%。憑借著亮眼的II期臨床數(shù)據(jù)，奧布替尼有望成為繼贊布替尼之后第二款上市的國產(chǎn)BTK靶向藥。

斯達(dá)特BTK Recombinant Rabbit mAb (SDT-2105-37) （貨號：S0B2376） 可幫助您檢測BTK靶點(diǎn)

產(chǎn)品信息：

部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

WB result of BTK Recombinant Rabbit mAb
Primary antibody: BTK Recombinant Rabbit mAb at 1/1000 dilution
Lane 1: NIH/3T3 whole cell lysate 20 µg
Lane 2: RAW264.7 whole cell lysate 20 µg
Negative control: NIH/3T3 whole cell lysate
Secondary antibody: Goat Anti-rabbit IgG, (H+L), HRP conjugated at 1/10000 dilution
Predicted MW: 76 kDa
Observed MW: 70 kDa

IHC shows positive staining in paraffin-embedded rat spleen. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human tonsil. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

BTK 相關(guān)抗體

貨號	產(chǎn)品名稱	來源	反應(yīng)種屬	應(yīng)用
S0B2376P	BTK Recombinant Rabbit mAb , PBS Only (SDT-2105-37)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB

斯達(dá)特其他熱門靶點(diǎn)相關(guān)抗體

貨號	產(chǎn)品名稱	來源	反應(yīng)種屬	應(yīng)用
S0B2095	S-RMab® AFP Recombinant Rabbit mAb (SDT-R077)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, IP
S0B2163	S-RMab® alpha smooth muscle Actin (SMA) Recombinant Rabbit mAb (SDT-301-142)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB, IF
S0B2181	S-RMab® Bcl-2 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R160)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB
S0B2093	S-RMab® BCL-6 Recombinant Rabbit mAb (SDT-103-21)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2084	S-RMab® CD117 Recombinant Rabbit mAb (SDT-125-51)	Rabbit	Hu	IHC-P, FC(Intra), IF
S0B2050	S-RMab® CD14 Recombinant Rabbit mAb(SDT-060-50)	Rabbit	Hu	IHC-P, FC, ICC, WB, IP
S0B2194	S-RMab® CD163 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R164)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB, IP, IF
S0B2184	S-RMab® CD16a Recombinant Rabbit mAb (SDT-366-45)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, FC(Intra), IF
S0B2125	S-RMab® CD16a Recombinant Rabbit mAb (SDT-R099)	Rabbit	Hu	IHC-P
S0B2158	S-RMab® CD20 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R133)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB
S0B2043	S-RMab® CD21 Recombinant Rabbit mAb(SDT-007-47)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, FC, ICC, WB
S0B2196	S-RMab® CD3 epsilon Recombinant Rabbit mAb (SDT-R137)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB, IP
S0B2038	S-RMab® CD38 Recombinant Rabbit mAb (SDT-031-45-2)	Rabbit	Hu	IHC-P, FC, ICC, WB
S0B2228	S-RMab® CD44 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R107)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB
S0B2087	S-RMab® CD45 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R035)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB
S0B2195	S-RMab® CD68 Recombinant Mouse mAb (SDT-R146)	Mouse	Hu	IHC-P, ICC
S0B2307	S-RMab® CD8α Mouse mAb (SDT-1036-34)	Mouse	Hu	IHC-P, ICC, FC(Extra), IF
S0B2192	S-RMab® Chromogranin A Recombinant Rabbit mAb (SDT-074-57)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB, IP
S0B2138	S-RMab® CK5/6 Recombinant Rabbit mAb (SDT-P004)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB, IF
S0B2119	S-RMab® CK-HMW Recombinant Rabbit mAb (SDT-P002)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB, IF
S0B2118	S-RMab® CK-Pan Recombinant Rabbit mAb (SDT-P001)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB, IF
S0B2070	S-RMab® Claudin18.2 Recombinant Rabbit mAb (SDT-102-83)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P
S0B2052	S-RMab® c-Met Recombinant Rabbit mAb (SDT-009-7H0L0)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB
S0B2165	S-RMab® c-Myc Recombinant Rabbit mAb (SDT-R138)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2121	S-RMab® Collagen IV Recombinant Rabbit mAb (SDT-150-49)	Rabbit	Hu	IHC-P, IF
S0B2057	S-RMab® Cytokeratin 7 Recombinant Rabbit mAb (SDT-121-17)	Rabbit	Hu	IHC-P, FC, ICC, WB, IP, IF
S0B2112	S-RMab® E-Cadherin Recombinant Rabbit mAb (SDT-R088)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB
S0B2028	S-RMab® EpCAM Recombinant Rabbit mAb(SDT-078-13)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, IF
S0B2074	S-RMab® ErbB2 Recombinant Rabbit mAb (SDT-069-57)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, IF
S0B2309	S-RMab® ErbB3 Recombinant Rabbit mAb (SDT-991-10)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB, IP
S0B2264	S-RMab® Factor XIIIa Recombinant Rabbit mAb (SDT-R278)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB, IP
S0B2232	S-RMab® FGFR2b Recombinant Rabbit mAb (SDT-423-33)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB, FC(Extra)
S0B2193	S-RMab® FOXP3 Recombinant Mouse mAb (SDT-R149)	Mouse	Hu	IHC-P, WB
S0B2007	S-RMab® GCDFP-15 Recombinant Rabbit mAb (SDT-010-579)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB
S0B2102	S-RMab® GLUT1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-047-53)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2268	S-RMab® GST-π Recombinant Rabbit mAb (SDT-561-78)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2252	S-RMab® Helicobacter pylori Recombinant Rabbit mAb (SDT-R273)	Rabbit	Helicobacter pylori	IHC-P, IF
S0B2098	S-RMab® Keratin 10 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R067)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB
S0B2011	S-RMab® Keratin 14 Recombinant Rabbit mAb (SDT-023-12)	Rabbit	Hu, Ms	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2131	S-RMab® Keratin 18 Recombinant Rabbit mAb (SDT-012-7)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra)
S0B0001E	S-RMab® Ki67 Recombinant Rabbit mAb (SDT-10002)	Rabbit	Hu	IHC-P
S0B1019	S-RMab® MCM2 Recombinant Rabbit mAb (SDT-018-68)	Rabbit	Hu, Ms	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2110	S-RMab® MSH6 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R094)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB
S0B2284	S-RMab® MUC1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-776-49)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra), IF
S0B2331	S-RMab® MUC2 Recombinant Rabbit mAb (SDT-345-148)	Rabbit	Hu	IHC-P, IF
S0B2081	S-RMab® MUC6 Recombinant Rabbit mAb (SDT-081-72)	Rabbit	Hu	IHC-P, IF
S0B0286	S-RMab® NaPi2b/SLC34A2 Recombinant Rabbit mAb (S-R229)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2277	S-RMab® Nectin-4 Recombinant Rabbit mAb (SDT-277-314)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB
S0B2214	S-RMab® p120 Catenin Recombinant Rabbit mAb (SDT-350-75)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2146	S-RMab® p53 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R118)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, IP, IF
S0B2049	S-RMab® p63 Recombinant Rabbit mAb (SDT-054-38)	Rabbit	Hu, Ms	IHC-P, WB
S0B2226	S-RMab® PAX5 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R202)	Rabbit	Hu, Rt	IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra)
S0B2187	S-RMab® PD-1 Recombinant Mouse mAb (SDT-R143)	Mouse	Hu	IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra)
S0B2287	S-RMab® PD-L1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-119-286)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB
S0B2067	S-RMab® PD-L1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-119-38)	Rabbit	Hu	IHC-P
S0B2133	S-RMab® PSA Recombinant Rabbit mAb (SDT-195-14)	Rabbit	Hu	IHC-P, WB, IP
S0B2106	S-RMab® PTEN Recombinant Rabbit mAb (SDT-R069)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra)
S0B2319	S-RMab® ROR1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R502)	Rabbit	Hu	IHC-P
S0B2247	S-RMab® S100B Recombinant Rabbit mAb (SDT-518-45)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, WB, IP
S0B2031	S-RMab® S100P Recombinant Rabbit mAb (SDT-070-44)	Rabbit	Hu	IHC-P
S0B2242	S-RMab® SOX10 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R233)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra)
S0B2323	S-RMab® Tissue factor Recombinant Rabbit mAb (SDT-893-32)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, WB, IF
S0B2017	S-RMab® Villin Recombinant Rabbit mAb(SDT-039-78)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, FC(Intra), IF
S0B2254	S-RMab® Vimentin Recombinant Rabbit mAb (SDT-029-120)	Rabbit	Hu, Ms, Rt	IHC-P, ICC, WB, IP, FC(Intra)
S0B2169	S-RMab®B7-H3/CD276 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R158)	Rabbit	Hu	IHC-P, ICC, FC(Intra)

Reference:
Qiu, Y., Kung, HJ. Signaling network of the Btk family kinases. Oncogene 19, 5651–5661 (2000).
https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203958
Bong ST, Law LNS, Law JWF. A Review on the Potential of Bruton’s Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor - Ibrutinib
for Treatment of Multiple Myeloma (MM). Prog Microbes Mol Biol 2019; 2(1): a0000028.

產(chǎn)品信息


杭州斯達(dá)特 (www.starter-bio.com)志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。