抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的作用機(jī)制及影響ADC藥物開發(fā)的因素

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）通過將高度靶向性的抗體與強(qiáng)效化療藥物結(jié)合，實現(xiàn)了在腫瘤細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)投放藥物，同時減少對正常細(xì)胞的損傷，從而降低治療過程中的不良反應(yīng)。自2000年首個ADC藥物Mylotarg獲批上市以來，ADC領(lǐng)域在2019年迎來爆發(fā)式增長，至今已有9款A(yù)DC藥物獲批，其中2019年后獲批的有5款。隨著技術(shù)的不斷突破，ADC藥物研發(fā)熱情高漲。

ADC藥物的作用機(jī)制
ADC藥物主要用于腫瘤治療，其作用機(jī)制依賴于抗體特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的靶點，通過內(nèi)吞作用將小分子藥物帶入細(xì)胞內(nèi)。隨后，藥物在溶酶體作用下釋放，通過破壞DNA或抑制微管蛋白，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

影響ADC藥物開發(fā)的因素

靶點
ADC藥物主要應(yīng)用于腫瘤治療，由于腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)量有限，理想靶點的選擇至關(guān)重要。理想的靶點應(yīng)在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)。此外，靶點應(yīng)具備一定的內(nèi)吞速率和合適的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運途徑。與單克隆抗體不同，ADC藥物的靶點選擇范圍更廣，因為其藥效主要依賴于毒素分子，而靶點的主要作用是結(jié)合抗體并介導(dǎo)內(nèi)吞。

抗體
目前，所有ADC藥物均使用IgG分子作為抗體，其中IgG1因其較長的半衰期和誘導(dǎo)免疫反應(yīng)（如ADCC和CDC）的能力而成為首選。ADC抗體需具備高特異性和高親和力，但親和力并非越高越好，需綜合考慮親和力、內(nèi)化效率等指標(biāo)。

毒素分子
目前上市或在研的ADC藥物大多使用已上市的化療藥物作為毒素分子。其作用機(jī)制主要包括造成DNA損傷（如calicheamicins、duocarmycins等）或抑制微管蛋白聚合（如MMAE、DM1等），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

偶聯(lián)臂
理想的偶聯(lián)臂在血液中應(yīng)保持穩(wěn)定，在細(xì)胞內(nèi)則能高效釋放毒素分子。根據(jù)藥物釋放機(jī)制，偶聯(lián)臂可分為穩(wěn)定型（Non-Cleavable Linkers）和裂解型（Cleavable Linkers）。

藥物-抗體比
DAR值決定了ADC藥物的均一性。并非每個抗體分子連接的藥物越多越好，高DAR值可能導(dǎo)致藥物溶解性降低、自發(fā)聚集以及抗體空間結(jié)構(gòu)改變，從而影響其抗原識別能力和體內(nèi)半衰期。不同DAR值的ADC具有不同的藥代動力學(xué)特征，DAR值越高，穩(wěn)定性越差。

未來展望
近年來，全球ADC藥物研發(fā)進(jìn)入集中收獲期，差異化布局和尋找新的藥物靶點已成為ADC研發(fā)企業(yè)的戰(zhàn)略重點。

產(chǎn)品信息


杭州斯達(dá)特 (www.starter-bio.com)志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。