脂聯(lián)素的作用機(jī)制及對骨骼肌和肝臟糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用

引言
糖類和脂類是為人體提供能量和熱量的重要營養(yǎng)素，然而當(dāng)它們的攝入和代謝失衡時，可能引發(fā)肥胖、胰島素抵抗（IR）和2型糖尿�。═2DM）等糖脂代謝異常相關(guān)疾病。因此，研究調(diào)節(jié)糖脂代謝的手段是預(yù)防這些疾病的重要方向。近年研究表明，脂肪不僅是脂質(zhì)儲存的器官，還能分泌多種因子調(diào)節(jié)機(jī)體功能，其中脂聯(lián)素（adiponectin/ADPN）作為一種重要的脂肪因子，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎和抗氧化應(yīng)激等多種功能。

脂聯(lián)素的作用機(jī)制
脂聯(lián)素是一種由脂肪組織分泌的內(nèi)源性多肽或蛋白質(zhì)，能夠增強(qiáng)胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪酸分解代謝并調(diào)節(jié)血糖水平。其主要通過與脂聯(lián)素受體（AdipoR）結(jié)合發(fā)揮作用，AdipoR包括兩種亞型：AdipoR1主要在骨骼肌中表達(dá)，而AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)。肝臟和骨骼肌是糖脂代謝的核心器官，糖類在體內(nèi)代謝后部分葡萄糖分解供能，同時肝臟和骨骼肌在胰島素作用下吸收血糖并合成糖原。脂類在小腸內(nèi)分解后，在肝臟中重新合成甘油三酯，并以脂蛋白形式運輸至皮下儲存。脂代謝異常會導(dǎo)致脂肪在肝臟等器官內(nèi)異位堆積，而骨骼肌則以氧化脂肪酸為主要供能方式。

目前，脂聯(lián)素重組蛋白或其受體激動劑已被開發(fā)為潛在藥物，用于治療細(xì)胞和動物模型中的糖脂代謝紊亂，并在臨床試驗中展現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和抗炎的潛力。此外，脂聯(lián)素還被認(rèn)為可能是糖尿病和冠心病等糖脂代謝異常疾病的生物標(biāo)志物，因此備受學(xué)術(shù)界和臨床醫(yī)生的關(guān)注。

脂聯(lián)素對骨骼肌的調(diào)節(jié)
骨骼肌胰島素抵抗主要表現(xiàn)為糖攝取能力下降、胰島素敏感性降低以及胰島素信號通路受損。研究表明，脂聯(lián)素受體激動劑AdipoRon能夠顯著改善小鼠的胰島素抵抗，并促進(jìn)骨骼肌肌管的葡萄糖攝取。此外，脂聯(lián)素合成的短肽可上調(diào)正常和胰島素抵抗模型中骨骼肌的胰島素敏感性。重組脂聯(lián)素治療還能顯著改善肥胖小鼠骨骼肌中脂聯(lián)素及其信號通路的活性，表明脂聯(lián)素對骨骼肌胰島素抵抗的影響是多方面的。

線粒體是細(xì)胞能量的主要來源。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素過表達(dá)可顯著上調(diào)骨骼肌細(xì)胞中與脂肪分解和線粒體脂肪酸轉(zhuǎn)運相關(guān)的基因表達(dá)，如甘油三酯脂肪酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸轉(zhuǎn)運酶和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1B（CPT1B）等。

脂聯(lián)素對肝臟的調(diào)節(jié)
早期研究表明，注射脂聯(lián)素可降低健康小鼠以及1型和2型糖尿病小鼠的血糖水平。值得注意的是，高劑量脂聯(lián)素并未引起低血糖，這表明其降糖作用主要通過抑制糖異生或糖原分解實現(xiàn)。短期輸注脂聯(lián)素后，肝臟中的糖異生和糖原分解指標(biāo)顯著下降，進(jìn)一步證實了這一結(jié)論。

脂聯(lián)素還能有效緩解酒精和肥胖相關(guān)的肝臟異常，這可能與其增強(qiáng)肝臟脂肪酸氧化能力有關(guān)。脂聯(lián)素通過增加肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）活性，同時降低乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的活性，從而減少脂肪酸合成。此外，脂聯(lián)素補(bǔ)充可激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶，下調(diào)成脂基因并激活脂肪氧化途徑。

線粒體功能障礙是肥胖及相關(guān)代謝并發(fā)癥的核心機(jī)制。在非酒精性脂肪性肝病中，肝臟線粒體表現(xiàn)出超微結(jié)構(gòu)病變和呼吸鏈復(fù)合物活性降低。脂聯(lián)素補(bǔ)充可挽救線粒體功能，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的積累，從而緩解脂肪性肝炎、壞死、炎癥和纖維化。

小結(jié)與展望
脂聯(lián)素及其受體激動劑能夠有效調(diào)節(jié)細(xì)胞和動物模型的糖脂代謝水平。AdipoRon可顯著上調(diào)人源化AdipoR1的表達(dá)，顯示出作為治療藥物的潛力。然而，目前脂聯(lián)素在人體研究中的應(yīng)用更多局限于作為糖脂代謝水平的生物標(biāo)志物，其作為治療藥物的臨床應(yīng)用仍需更多臨床試驗驗證。短期AdipoRon干預(yù)可改善胰島素敏感性，但長期使用可能導(dǎo)致藥物抵抗。

值得注意的是，不同形式的運動能夠有效上調(diào)脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)，并增強(qiáng)骨骼肌和肝臟對脂聯(lián)素的敏感性。因此，在脂聯(lián)素及其受體激動劑尚未廣泛應(yīng)用于臨床的情況下，增加運動量可能是改善糖脂代謝異常的最便捷途徑。

產(chǎn)品信息


參考文獻(xiàn)
[1] Gou Y, Liu B, Cheng M, et al. d-Allulose ameliorates skeletal muscle insulin resistance in high-fat diet-fed rats. Molecules, 2021, 26(20): 6310
[2] Jung D, Bucher F, Ryu S, et al. An adiponectin receptor agonist antibody stimulates glucose uptake and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Cytokine, 2020, 126: 154863
[3] Okada-Iwabu M, Iwabu M, Yamauchi T, et al. Drug development research for novel adiponectin receptor-targeted antidiabetic drugs contributing to healthy longevity. Diabetol Int, 2019, 10(4): 237-244
[4] Sung H K, Mitchell P L, Gross S, et al. ALY688 elicits adiponectin-mimetic signaling and improves insulin action in skeletal muscle cells. Am J Physiol Cell Physiol, 2022, 322(2): C151-C163

杭州斯達(dá)特 (www.starter-bio.com)志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。