BCMA作為多發(fā)性骨髓瘤理想治療靶點(diǎn)的應(yīng)用前景及挑戰(zhàn)

引言
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性漿細(xì)胞疾病，在全球范圍內(nèi)每年新增病例約16萬(wàn)例，發(fā)病率位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，目前尚無(wú)根治方法。該疾病的病理特征主要表現(xiàn)為骨髓內(nèi)漿細(xì)胞單克隆性增殖并分泌異常的單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）。

盡管傳統(tǒng)治療方案如蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）已取得顯著療效，但仍面臨患者復(fù)發(fā)率高和腫瘤細(xì)胞清除不完全等臨床挑戰(zhàn)。對(duì)于PI和IMiDs治療均無(wú)效的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，其中位生存期僅13個(gè)月左右，凸顯了開(kāi)發(fā)新型治療策略的迫切性。研究表明，B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）在惡性漿細(xì)胞表面特異性高表達(dá)，這一特性使其成為治療多發(fā)性骨髓瘤的理想治療靶點(diǎn)。

BCMA
B細(xì)胞激活因子（BAFF/BLyS/TALL-1）與增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）作為腫瘤壞死因子超家族成員，在自身免疫性疾�。ㄈ缂t斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）發(fā)病機(jī)制中的作用已獲廣泛認(rèn)知。近年研究發(fā)現(xiàn)，這兩種細(xì)胞因子在骨髓微環(huán)境中的表達(dá)對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的存活與增殖具有關(guān)鍵調(diào)控作用。臨床觀察顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后與血清BAFF/APRIL水平顯著相關(guān)。從分子機(jī)制來(lái)看，BAFF和APRIL均可與骨髓瘤細(xì)胞表面的TACI及BCMA受體結(jié)合，其中BAFF還能與第三種受體BAFF-R相互作用。

BCMA（CD269/TNFRSF17）作為腫瘤壞死因子受體家族成員，其分子結(jié)構(gòu)包含三個(gè)特征性區(qū)域：通過(guò)二硫鍵穩(wěn)定的胞外區(qū)（1-54位氨基酸）、跨膜區(qū)（55-77位氨基酸）以及胞內(nèi)區(qū)（78-184位氨基酸）。在生理狀態(tài)下，BCMA的表達(dá)具有高度組織特異性，主要分布于漿細(xì)胞表面。當(dāng)漿細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，BCMA呈現(xiàn)顯著過(guò)表達(dá)，并通過(guò)激活NF-κB、PI3K/AKT、STAT3和MAPK等關(guān)鍵信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活及耐藥性形成。值得注意的是，BCMA在多發(fā)性骨髓瘤各病程階段（從初治到復(fù)發(fā)）均保持穩(wěn)定表達(dá)，這一特性使其成為極具開(kāi)發(fā)價(jià)值的治療靶點(diǎn)。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)BCMA不僅可作為疾病診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，還能預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。

可溶性BCMA（sBCMA）是γ-分泌酶介導(dǎo)的膜蛋白剪切產(chǎn)物，在多發(fā)性骨髓瘤患者中水平升高且與不良預(yù)后相關(guān)。sBCMA包含胞外結(jié)構(gòu)域及部分跨膜區(qū)，既能降低靶抗原密度，又可作為"分子誘餌"干擾抗BCMA藥物的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了γ-分泌酶抑制劑的研發(fā)，該類抑制劑在阿爾茨海默病和Notch信號(hào)通路異常相關(guān)腫瘤治療中已顯現(xiàn)應(yīng)用價(jià)值，有望增強(qiáng)BCMA靶向治療的臨床療效。

BCMA靶點(diǎn)的免疫治療
當(dāng)前針對(duì)BAFF/APRIL/BCMA信號(hào)軸的治療研發(fā)主要聚焦于BCMA靶點(diǎn)，重點(diǎn)布局三大方向：?jiǎn)慰寺】贵w（包括裸抗與抗體偶聯(lián)藥物）、雙特異性抗體以及CAR-T細(xì)胞療法。

Belantamab-Mafoodin是一種ADC，其中抗體通過(guò)抗蛋白酶的馬來(lái)酰亞胺基連接物與微管抑制劑單甲基auristatin F（MMAF）偶聯(lián)。與BCMA受體結(jié)合后會(huì)干擾BAFF和APRIL信號(hào)，從而誘導(dǎo)ADCC，而細(xì)胞毒性成分能通過(guò)阻斷微管聚合抑制細(xì)胞分裂，使腫瘤細(xì)胞停止于G/M期并誘導(dǎo)caspase-3依賴的細(xì)胞凋亡。

以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的抗體療法在對(duì)抗包括MM在內(nèi)的多種癌癥方面發(fā)揮了重要作用。兩個(gè)主要的研究領(lǐng)域在這一領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位：T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體（T-BsAb）和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療。伴隨T細(xì)胞活化免疫療法（包括基于T-BsAbs和CAR-T細(xì)胞形式的治療）的兩個(gè)最重要和最常遇到的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS；細(xì)胞因子風(fēng)暴）和神經(jīng)毒性（CAR-T細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征；CRES），兩者都可能危及生命。幾乎無(wú)一例外，在免疫治療藥物的每次試驗(yàn)中，都會(huì)出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的CRS。

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療在腫瘤免疫治療中占有重要地位。這種形式的過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）旨在通過(guò)重組DNA技術(shù)將患者來(lái)源的細(xì)胞毒性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的特異性殺手，通過(guò)重組DNA技術(shù)構(gòu)建病毒載體來(lái)表達(dá)針對(duì)癌細(xì)胞抗原的嵌合受體。工程化的T細(xì)胞再融合到病人體內(nèi)，目的是致命地附著在靶向的惡性細(xì)胞上。盡管實(shí)體瘤仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，但這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)成功地應(yīng)用于某些血液腫瘤，尤其是B細(xì)胞惡性腫瘤。

總結(jié)
盡管BCMA靶向治療前景廣闊，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。包括治療耐藥機(jī)制、不良反應(yīng)管理、療效持久性等問(wèn)題。未來(lái)研究將聚焦于優(yōu)化治療方案、開(kāi)發(fā)新型靶向策略、探索聯(lián)合治療模式等方面。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，BCMA靶向治療有望為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)更多治療選擇和治愈希望。

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