CD30作為腫瘤治療領(lǐng)域新靶點(diǎn)的特性及相關(guān)ADC和雙抗藥物的研究進(jìn)展

CD30 靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與特性
在腫瘤治療領(lǐng)域，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與研究為攻克癌癥帶來(lái)了新的曙光，CD30 靶點(diǎn)便是其中備受矚目的一個(gè)。CD30 作為腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員，自 1982 年在霍奇金淋巴瘤（HL）細(xì)胞系的單克隆抗體中被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，就因其獨(dú)特的生物學(xué)特性，成為科研人員眼中疾病治療的理想靶點(diǎn)。

CD30 與細(xì)胞的增殖、死亡關(guān)系緊密。當(dāng)它受到刺激，會(huì)誘導(dǎo)受體三聚化并啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活核因子 -κB（NFκB）通路，同時(shí)參與促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗凋亡和促生存作用。而且，MAPK/ERK 通路與 NFκB 之間存在的正反饋環(huán)，不僅助力細(xì)胞存活，還會(huì)使 CD30 表達(dá)上調(diào)。在健康細(xì)胞中，CD30 基本不表達(dá)，僅在正常激活的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞表面低表達(dá)；但在霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表面，它卻呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。這種在腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞間的差異化表達(dá)，理論上能降低治療時(shí)的脫靶毒性，為腫瘤靶向治療提供了可能。

早期 CD30 靶點(diǎn)藥物的困境
早期針對(duì) CD30 靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，如第一代抗 CD30 單抗 SGN - 30、MDX - 060，腫瘤抑制效果不佳。第二代抗 CD30 單抗雖通過(guò)去巖藻糖基化提升了 ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用），但臨床療效仍不盡人意。CD30 雙抗藥物如 H22xKi - 4 療效有限，CD30 ADC 藥物 BerH2 - S06 臨床療效短暫。

CD30 ADC 藥物的突破 —— 維布妥昔單抗
不過(guò)，一款名為維布妥昔單抗（Adcetris）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，改變了 CD30 靶點(diǎn)藥物的困境。
Adcetris 由西雅圖遺傳公司研發(fā)，它由靶向 CD30 的人鼠嵌合單抗 Brentuximab、瓜氨酸 - 纈氨酸隨機(jī)偶聯(lián)的二肽連接子以及小分子藥物 MMAE（Auristatin E）組成，藥物 - 抗體比（DAR）為 4。當(dāng) Adcetris 與腫瘤細(xì)胞膜上的 CD30 受體結(jié)合后，會(huì)通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入溶酶體，連接子被蛋白酶水解斷裂，釋放出的 MMAE 與細(xì)胞質(zhì)微管蛋白結(jié)合，阻滯細(xì)胞周期的 G2/M 期，促使細(xì)胞死亡。其采用的可裂解 Linker，還能讓 MMAE 作用于周圍細(xì)胞，對(duì) CD30 非陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)。Adcetris 在 HL 和 ALCL 的臨床有效率分別高達(dá) 73% 和 86%，2011 年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，2020 年獲 NMPA 批準(zhǔn)上市，市場(chǎng)表現(xiàn)優(yōu)異，銷售額持續(xù)增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)復(fù)旦張江 / 交聯(lián)藥物也在布局 CD30 ADC 藥物 F0002 - ADC，目前處于 Ⅰ 期臨床招募階段。

CD30 雙抗的研究進(jìn)展
在 CD30 雙抗領(lǐng)域，雖然目前尚無(wú)藥物獲批，但 Affimed 公司的 AFM13 展現(xiàn)出了潛力。AFM13 是一款四價(jià)串聯(lián)的 CD16A×CD30 雙抗，可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞對(duì) CD30 陽(yáng)性細(xì)胞的特異性殺傷，通過(guò) ADCC 和 ADCP 作用發(fā)揮抗腫瘤效果。2021AACR 年會(huì)上公布的 Ⅰ 期試驗(yàn)結(jié)果顯示，其治療復(fù)發(fā)性 / 難治性 CD30 陽(yáng)性霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率達(dá) 100%，且安全性良好。

CD30 CART 細(xì)胞療法的探索
CART 細(xì)胞療法是腫瘤免疫治療的熱門方向，CD30 CART 療法也在積極研究中。對(duì)于淋巴瘤患者，由于 CD19 并非在所有淋巴瘤細(xì)胞表面表達(dá)，CD30 成為了新的研究靶點(diǎn)。與抗體藥物相比，CD30 CART 療法不易產(chǎn)生耐藥性，有望為腫瘤患者提供更持久的治療方案。國(guó)內(nèi)的優(yōu)卡迪、波睿達(dá)和宜明細(xì)胞等企業(yè)都在布局相關(guān)研究，宜明細(xì)胞開展的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)已證明其有效應(yīng)答率達(dá) 92%，總體 CR 率處于行業(yè)領(lǐng)先水平。

CD30 靶點(diǎn)在腫瘤治療領(lǐng)域已取得一定成果，ADC 藥物維布妥昔單抗已成功上市并獲得認(rèn)可，雙抗和 CART 細(xì)胞療法也在不斷探索前進(jìn)。隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，未來(lái) CD30 靶點(diǎn)有望為更多腫瘤患者帶來(lái)新的希望，推動(dòng)腫瘤治療領(lǐng)域邁向新的高度。