蛋白復(fù)合物CD3靶向藥雙抗的研發(fā)現(xiàn)狀及其在疾病診療中的意義

在人體免疫系統(tǒng)的精密運(yùn)作中，CD3 作為關(guān)鍵角色，不僅是 T 細(xì)胞功能的核心參與者，更是當(dāng)下癌癥免疫治療領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)。深入了解 CD3 的奧秘，對(duì)解鎖更高效的抗癌療法意義重大。

CD3 蛋白結(jié)構(gòu)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
CD3 是由 ε、γ、δ 和 ζ 四條多肽鏈組成的多聚體蛋白復(fù)合物，以 εγ、εδ、ζζ 三對(duì)二聚體的形式發(fā)揮作用，它緊密地與 T 細(xì)胞受體（TCR）非共價(jià)結(jié)合，是 T 細(xì)胞譜系的標(biāo)志性特征。從結(jié)構(gòu)上看，CD3 包含 N 末端胞外區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域以及含有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的胞質(zhì)尾區(qū)。其中，CD3 ε、γ 和 δ 的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域含有 lg 樣結(jié)構(gòu)域，屬于免疫球蛋白超家族。

CD3 在 T 細(xì)胞活化過(guò)程中起著不可替代的作用。TCR - CD3 復(fù)合物在 T 細(xì)胞表面表達(dá)，TCR - αβ 特異性識(shí)別與 MHC 分子結(jié)合的同源肽抗原后，CD3 亞基將信號(hào)傳遞到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，激活一系列信號(hào)傳導(dǎo)事件。像 Lck 能使 ITAM 磷酸化啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，ZAP - 70 與磷酸化的 CD3 相互作用激活下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，Nck、WASP 等也參與其中，共同調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的活化、分化。不過(guò)，TCR - CD3 復(fù)合物如何根據(jù)不同刺激產(chǎn)生多樣結(jié)果，目前仍是科研人員探索的方向，推測(cè)與招募的不同相互作用蛋白有關(guān)。

CD3 在疾病診療中的意義
在疾病領(lǐng)域，CD3 是惡性淋巴瘤、白血�。═ 細(xì)胞腫瘤）分類的重要標(biāo)志物，在乳糜瀉、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎和膠原性結(jié)腸炎等病癥中，也能用于鑒定 T 細(xì)胞。值得關(guān)注的是，I 型糖尿病的易感性與 CD3 ε 基因座相關(guān)，抗 CD3 抗體在改善 I 型糖尿病及其他自身免疫性疾病癥狀方面展現(xiàn)出潛力。而系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）則與 CD3 ζ 多肽鏈缺陷存在關(guān)聯(lián)。

CD3 靶向雙抗的研發(fā)現(xiàn)狀
如今，CD3 靶向藥中雙抗的研究最為火熱。CD3 雙抗能夠引導(dǎo) CD3 + T 細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞，在癌癥免疫治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前，已有多款 CD3 雙抗獲批用于血液瘤治療。例如，安進(jìn) / 百濟(jì)神州的 Blinatumomab 是首個(gè)獲批上市的 CD3 雙抗，也是 BiTE 技術(shù)的首款藥物，但由于缺乏長(zhǎng)效化設(shè)計(jì)，給藥不便，銷售額增長(zhǎng)較為緩慢。近一年來(lái)，艾伯維的 Epcoritamab、羅氏的 Glofitamab 和 Mosunetuzumab、強(qiáng)生的 Teclistamab 等相繼獲批，進(jìn)一步豐富了血液瘤的治療手段。

除已上市藥物外，眾多藥企還在積極布局 CD3 雙抗的研發(fā)管線。與 CD3 結(jié)合的熱門(mén)靶點(diǎn)包括 CD20、BCMA、CD19、EGFR 等。輝瑞和強(qiáng)生針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的雙抗已提交上市申請(qǐng)，強(qiáng)生的 Talquetamab 作為唯一進(jìn)入 3 期的 GPRC5D 靶向藥，展現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，治療 3 線以上的客觀緩解率（ORR）達(dá) 74.1%。

臨床研究也在探索 CD3 雙抗在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用，主要聚焦于 CEA、EGFR、EpCAM、HER2 和 PSMA 等經(jīng)典腫瘤相關(guān)抗原（TAA）靶點(diǎn)。然而，CD3 雙抗研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)。安全性方面，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性較為常見(jiàn)，需要合理調(diào)控雙抗與 CD3 抗原的親和力。在實(shí)體瘤治療中，存在靶向的非腫瘤毒性、T 細(xì)胞浸潤(rùn)不足、腫瘤微環(huán)境免疫抑制等障礙。不過(guò)，科研人員也在積極尋找解決方案，如選擇腫瘤特異性表達(dá)的 TAA、進(jìn)行腫瘤微環(huán)境預(yù)處理、靶向免疫抑制細(xì)胞等，為攻克這些難題不斷努力。

CD3 作為雙抗靶點(diǎn)，在癌癥治療領(lǐng)域前景廣闊但挑戰(zhàn)重重。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，相信未來(lái) CD3 靶向雙抗將為更多癌癥患者帶來(lái)新的希望，推動(dòng)癌癥治療進(jìn)入新的階段。