CD48的結(jié)構(gòu)、表達(dá)特性及免疫調(diào)控機(jī)制和應(yīng)用前景

近年來，對 CD48 的研究逐步深入，其在免疫調(diào)控中的獨(dú)特地位以及與多種疾病的緊密聯(lián)系開始浮出水面，引發(fā)了科學(xué)界的廣泛關(guān)注。

CD48 的結(jié)構(gòu)與表達(dá)特性
CD48，又名 BLAST - 1 或 SLAMF2，屬于糖基磷脂酰肌醇（GPI）連接的免疫球蛋白超家族成員。其編碼基因位于人類染色體 1q21 - 23，最終表達(dá)為約 45kD 的糖蛋白。值得注意的是，在人血清和血漿中，CD48 能夠以可溶形式存在，不過其可溶性產(chǎn)生的具體機(jī)制目前仍是未解之謎。從蛋白結(jié)構(gòu)來看，CD48 包含信號肽、免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）、恒定型 2（IgC2）區(qū)以及 C - 末端的 GPI 錨定蛋白。其中，IgC2 型結(jié)構(gòu)域中保守的半胱氨酸殘基能夠形成二硫鍵，而 CD48 借助 GPI 連接牢固地錨定在細(xì)胞膜上，這一特性使其能夠與相關(guān)信號分子有效結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能。

在細(xì)胞表達(dá)層面，CD48 廣泛分布于 NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面，在細(xì)胞粘附和活化途徑中扮演重要角色。并且，當(dāng)機(jī)體處于炎性條件下，例如暴露于 IFN - α、IFN - β、IFN - γ 等細(xì)胞因子時(shí)，人外周血單核細(xì)胞表面的 CD48 表達(dá)量會顯著增加。這一特性暗示著 CD48 在炎癥相關(guān)免疫反應(yīng)中可能發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

CD48 的配體與免疫調(diào)節(jié)
CD48 擁有多種配體，其中較為主要的包括 CD2、CD244 和 FimH。當(dāng) CD48 與這些配體結(jié)合后，會引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)變化，比如導(dǎo)致脂質(zhì)筏中信號因子重新排列，激活 Lck 激酶活性以及促進(jìn)酪氨酸磷酸化，從而在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮不同功效。

具體而言，配體 CD2 主要在 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞上表達(dá)，而 CD244 則在 NK 細(xì)胞、部分記憶性 CD8 + T 細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞等細(xì)胞表面有所表達(dá)。在免疫細(xì)胞相互作用方面，CD48 能夠通過與 CD2 和 CD244 結(jié)合來促進(jìn)免疫細(xì)胞間的交流，但對 CD244 的親和力相對更高。此外，CD48 還能與大腸桿菌上的凝集素 FimH 結(jié)合，助力巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞對細(xì)菌的識別與吞噬過程。不過，由于在人體內(nèi) CD58 是 CD2 的高親和力配體，所以 CD48 與其配體的相互作用會受到 CD244、CD2 以及 CD58 表達(dá)水平，還有各受體 - 配體相互作用親和力的綜合影響。

CD48 的反受體及信號調(diào)節(jié)
在人 NK 細(xì)胞內(nèi)，CD48 作為 NK 細(xì)胞重要活化劑 CD244 的反受體（即配體），在細(xì)胞 - 細(xì)胞相互作用過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，CD48 與 CD244 的結(jié)合在信號傳導(dǎo)方面呈現(xiàn)出復(fù)雜的特性，既能夠促進(jìn)下游信號通路，也可能對其產(chǎn)生抑制作用。
在促進(jìn)信號通路方面，CD48/CD244 結(jié)合能夠激活 T 細(xì)胞活化連接蛋白（LAT），同時(shí)誘導(dǎo)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）磷酸化，進(jìn)而募集接頭蛋白 SAP。SAP 與 ITSM 結(jié)合后，招募酪氨酸激酶 Fyn，F(xiàn)yn 促使下游蛋白磷酸化，最終實(shí)現(xiàn) NK 細(xì)胞的激活。然而，在抑制下游信號通路方面，盡管目前其調(diào)控機(jī)制尚未完全明確，但有研究推測可能類似于抑制性受體 Ly49 的作用方式。有趣的是，在不同物種中，CD48 和 CD244 相互作用產(chǎn)生的信號有所差異，例如在人 NK 細(xì)胞中誘導(dǎo)活化信號，而在鼠 NK 細(xì)胞中則發(fā)出抑制信號。

CD48 與疾病的復(fù)雜關(guān)聯(lián)
大量研究表明，CD48 在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。在炎癥性腸道疾病小鼠模型里，CD48/CD244 參與抑制 CTL 細(xì)胞的分化以及效應(yīng) CTL 功能。在小鼠腫瘤模型中，CD244 在功能失調(diào)的 CD8 + T 細(xì)胞上呈現(xiàn)高度表達(dá)，并且與 CD8 + T 細(xì)胞耗竭相關(guān)，盡管 CD48 在此過程中的具體作用機(jī)制尚未完全明晰，但體外研究顯示，CD48 與 CD244 的結(jié)合能夠抑制 IFN - β 產(chǎn)生，延長 DC 細(xì)胞存活時(shí)間，減少活化 T 細(xì)胞耗竭，這表明 CD48 對 T 細(xì)胞的增殖與效應(yīng)功能有著重要調(diào)節(jié)作用。
在自身免疫性疾病方面，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有研究指出 CD48 在 CD8 + T 細(xì)胞上的表達(dá)降低，這可能導(dǎo)致 CD8 + T 細(xì)胞的激活和增殖受阻，使得抑制性 T 細(xì)胞作用減弱，最終促使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病。

此外，CD48 的高表達(dá)與過敏性疾病的關(guān)系也愈發(fā)受到關(guān)注，在間歇性過敏性鼻炎（IAR）、過敏性鼻炎、哮喘等過敏性病癥中，均發(fā)現(xiàn) CD48 表達(dá)異常升高。在造血系統(tǒng)相關(guān)研究中，有研究者發(fā)現(xiàn) CD48 的表達(dá)與小鼠造血干細(xì)胞功能失調(diào)存在關(guān)聯(lián)。在癌癥領(lǐng)域，雖然目前研究相對較少，但已發(fā)現(xiàn) CD48 與乳腺癌、膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤等存在一定聯(lián)系，不過具體作用機(jī)制仍有待深入挖掘。

CD48 的臨床應(yīng)用前景展望
隨著對 CD48 分子功能研究的不斷深入，其在免疫調(diào)節(jié)中的核心地位愈發(fā)凸顯。鑒于 CD48 參與調(diào)節(jié)體液及細(xì)胞免疫應(yīng)答，并且與多種細(xì)胞活化調(diào)節(jié)密切相關(guān)，它極有可能成為自身免疫性疾病、過敏反應(yīng)性疾病以及腫瘤等疾病的重要生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

目前，在臨床研究中，僅有一款靶向 CD48 抗體偶聯(lián)藥物（SGN - CD48A）進(jìn)入臨床一期，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。但科學(xué)界對于 CD48 的探索熱情正持續(xù)高漲，越來越多的研究圍繞 CD48 展開，嘗試探尋其在治療過敏性病癥、其他炎癥性病癥以及腫瘤等方面的潛在價(jià)值。盡管目前對 CD48 的研究還只是初步階段，但隨著研究的持續(xù)推進(jìn)，有望更深入地揭示 CD48 作為受體或反受體在免疫及其他生理病理過程中的關(guān)鍵作用，為未來疾病治療開辟全新的路徑 。

產(chǎn)品信息


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