文獻解讀：新型線粒體靶向納米顆粒聯(lián)合光動力療法激活免疫抗擊腫瘤

近日，華中科技大學生命科學技術學院李子福教授、楊祥良教授團隊在納米顆粒光動力免疫治療研究方面取得了新進展。相關研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權威期刊《Biomaterials》（IF=12.8、一區(qū)top期刊）上。

三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達，傳統(tǒng)靶向治療效果有限。近年，免疫治療尤其是針對PD-1/PD-L1免疫檢查點的抑制劑在TNBC治療中展現(xiàn)出潛力，但高表達PD-L1的腫瘤細胞及腫瘤干細胞（CSCs）會通過免疫抑制微環(huán)境顯著削弱T細胞活性，導致臨床響應率低于20%。盡管PD-1/PD-L1抗體已在部分患者中獲得緩解，但其三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達，傳統(tǒng)靶向治療效果有限。近年，免疫治療尤其是針對PD-1/PD-L1免疫檢查點的抑制劑在TNBC中展現(xiàn)出潛力，但其高表達PD-L1的腫瘤細胞及腫瘤干細胞（CSCs）通過免疫抑制微環(huán)境顯著削弱T細胞活性，導致臨床響應率低于20%。盡管PD-1/PD-L1抗體已在部分患者中獲得緩解，其高成本、全身免疫毒性及耐藥性仍是重大挑戰(zhàn)。此外，光動力療法（PDT）等手段可通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD）提升腫瘤免疫原性，但腫瘤缺氧環(huán)境會削弱PDT的療效。因此，開發(fā)低成本、高特異性且能多維度打破免疫抑制微環(huán)境的聯(lián)合療法迫在眉睫。

近年來，銅離子載體（如雙硫侖衍生物CuET）因靶向線粒體代謝的獨特機制備受關注。研究揭示，CuET通過干擾線粒體三羧酸循環(huán)（TCA）的核心酶類，引發(fā)脂�；�蛋白聚集及鐵硫簇蛋白丟失，導致線粒體氧化應激與能量代謝紊亂，從而激活AMPK通路。AMPK作為能量應激傳感器，可磷酸化PD-L1并觸發(fā)其泛素-蛋白酶體降解，為克服PD-L1介導的免疫逃逸提供新思路。與此同時，CuET的線粒體損傷功能可降低腫瘤細胞的氧消耗，緩解腫瘤缺氧環(huán)境，理論上可增強PDT中單線態(tài)氧（¹O₂）的生成效率。然而，CuET極端疏水且易聚集的特性限制了其體內遞送效率。因此，如何構建兼具藥物遞送與免疫調控功能的納米載體，實現(xiàn)CuET與PDT的協(xié)同增效，成為當前亟待解決的關鍵科學問題。

為解決上述問題，研究人員創(chuàng)新性地設計了一種基于CuET與吲哚菁綠（ICG）的自組裝納米復合物（CuET/ICG NPs）。ICG作為近紅外光敏劑及載體模板，通過分子間疏水作用與π-π堆疊，與CuET共同形成穩(wěn)定性優(yōu)異的納米顆粒。此載體無需額外輔料，解決了CuET的遞送難題。在機制層面，CuET通過干擾線粒體功能激活AMPK通路，下調PD-L1表達；同時削弱腫瘤細胞呼吸作用，緩解缺氧以增強ICG的PDT效率，放大ICD效應并促進樹突細胞成熟。該策略將納米材料與代謝調控、光動力治療相結合，在重塑腫瘤免疫微環(huán)境的同時精準靶向CSCs，突破了單一療法的局限性。此研究不僅為TNBC免疫治療提供了多模態(tài)協(xié)同策略，也為基于代謝干預的納米藥物研發(fā)開辟了新路徑。
 

圖1.CuET/ICG納米復合物形成以及與PDC組合協(xié)同激活抗腫瘤免疫的示意

圖2. 納米顆�；铙w和離體熒光成像

為了研究納米顆粒的腫瘤靶向性、器官分布以及可能的代謝途徑，研究人員給荷瘤小鼠靜脈注射CuET/ICG納米顆粒后，通過廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統(tǒng)動態(tài)監(jiān)測其生物分布，發(fā)現(xiàn)ICG熒光信號在腫瘤區(qū)域隨時間顯著增強，提示納米顆粒通過增強滲透與滯留效應（EPR效應）實現(xiàn)靶向蓄積。離體成像顯示，注射后80小時，腫瘤組織中熒光強度仍為其他器官（心、肝、脾、肺、腎）的2.3倍以上，證實其長效滯留特性；其中肝臟因單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）的主動攝取呈現(xiàn)中度熒光（占腫瘤信號的67%），而腸道內容物中熒光信號（約30%）表明納米顆粒通過肝膽途徑代謝排出。與游離ICG組相比，CuET/ICG納米顆粒在腫瘤中的熒光強度提高了41%，且保留時間延長4倍以上，得益于其自組裝結構增強了光穩(wěn)定性并減緩了腎臟清除。這種腫瘤特異性蓄積與時空可控的代謝途徑，不僅為光動力治療提供了持續(xù)的¹O₂生成保障，還降低了系統(tǒng)性免疫毒性風險，凸顯該納米系統(tǒng)在精準遞送和副作用控制上的雙重優(yōu)勢。
 

論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123094