導讀
帕金森。≒arkinson’sdisease,PD)是一種高發(fā)于老年群體的神經(jīng)退行性疾病,主要病理特征為多巴胺神經(jīng)元破壞和基底節(jié)功能異常。目前的治療手段以藥物和手術為主,但藥物劑量難控且易引發(fā)運動并發(fā)癥,手術侵入性強、適應癥嚴格,僅少數(shù)患者受益。光遺傳學技術通過基因工程改造神經(jīng)元,實現(xiàn)對神經(jīng)功能的精準調(diào)控,但其依賴穿透性差的可見光,需植入光纖進行深部腦區(qū)刺激,可能造成腦損傷和炎癥反應。天津醫(yī)科大學的研究團隊創(chuàng)新性地將上轉換發(fā)光技術與光遺傳學結合,開發(fā)出微創(chuàng)、精準的上轉換光遺傳學策略,為帕金森病治療帶來新突破。
本研究的核心團隊包括Xinsheng Li、Xiaoran Wang、Ting Zhou、Jiaojiao Yu、Heng Xiang、Cai Zhang、Shao-Kai Sun和Ruxia Liu。他們通過跨學科合作,將材料學與神經(jīng)科學深度融合,驗證了上轉換光遺傳學在神經(jīng)調(diào)控領域的變革性潛力。成果于2025年6月發(fā)表在國際期刊《Biomaterials》上,題為“Minimally invasive upconversion optogenetics for Parkinson’s disease treatment”。研究通過構建上轉換納米材料(UCNPs),將近紅外光(組織穿透性強)轉換為可見光(適合光遺傳學應用),無需植入光纖即可實現(xiàn)深部腦區(qū)神經(jīng)元的激活或抑制,為帕金森病治療提供了全新的微創(chuàng)方案。
重要發(fā)現(xiàn)
核心技術:上轉換納米材料與光遺傳學的結合
研究團隊首先設計并制備了水溶性良好的上轉換納米材料(UCNPs@DP-PEG)。通過熒光光譜分析發(fā)現(xiàn),該材料在980nm近紅外激光激發(fā)下,可在473nm處產(chǎn)生顯著的藍光發(fā)射峰,能夠有效激活藍光響應型光敏蛋白ChR2。這種納米材料的獨特設計使其在生物體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性,為后續(xù)活體實驗奠定了基礎。
帕金森病模型中的療效驗證
在單側黑質(zhì)致密部注射6-羥基多巴胺構建的PD小鼠模型中,研究團隊通過AAV載體在損傷側外側蒼白球(GPe)表達hSyn-ChR2-mCherry,并在行為測試前1天注射UCNPs。與傳統(tǒng)光遺傳學需植入光纖不同,該方法僅需在顱骨表面固定光纖傳導近紅外光,即可實現(xiàn)深部腦區(qū)的激活。通過檢測神經(jīng)元激活標志物的表達,證實GPe腦區(qū)成功被激活。
行為學實驗進一步驗證了該技術的有效性。礦場及轉棒實驗結果顯示,上轉換光遺傳激活GPe腦區(qū)可顯著提高PD小鼠的運動距離、平均速度,降低不動時間,并延長其在轉棒上的停留時間,表明小鼠的運動功能得到明顯改善。
神經(jīng)環(huán)路與行為調(diào)控的拓展應用創(chuàng)新與亮點
突破傳統(tǒng)光遺傳學的局限性
傳統(tǒng)光遺傳學依賴穿透性差的可見光,需植入光纖進行深部腦區(qū)刺激,不僅操作復雜,還可能引發(fā)腦損傷和炎癥反應。而上轉換光遺傳學利用近紅外光的強穿透性,結合UCNPs將其轉換為可見光,無需植入光纖即可實現(xiàn)深部腦區(qū)的精準調(diào)控,從根本上解決了傳統(tǒng)技術的侵入性問題。這種微創(chuàng)特性大大降低了手術風險,為臨床應用提供了更安全的選擇。
總結與展望
本研究通過上轉換光遺傳學技術,為帕金森病治療提供了一種微創(chuàng)、精準的新策略。其核心創(chuàng)新在于將近紅外光的強穿透性與光遺傳學的精準調(diào)控能力結合,克服了傳統(tǒng)技術的侵入性缺陷,并在活體動物模型中驗證了其安全性和有效性。此外,該技術在神經(jīng)環(huán)路研究和行為調(diào)控中的拓展應用,進一步凸顯了其在神經(jīng)科學領域的重要價值。
展望未來,研究團隊計劃進一步優(yōu)化UCNPs的性能,例如提高光轉換效率、延長體內(nèi)循環(huán)時間,以增強治療效果。同時,探索該技術在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如阿爾茨海默病、抑郁癥)中的應用潛力,將是下一階段的研究重點。隨著技術的不斷成熟,上轉換光遺傳學有望從實驗室走向臨床,為更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來新的希望。此外,與其他前沿技術(如柔性電子器件、腦機接口)的結合,可能進一步拓展其應用邊界,推動神經(jīng)科學和精準醫(yī)學的發(fā)展。
聲明:本文僅用作學術目的。
文章來源于:
Li X, Wang X, Zhou T, Yu J, Xiang H, Zhang C, Sun SK, Liu R. Minimally invasive upconversion optogenetics for Parkinson's disease treatment. Biomaterials. 2025 Jun 17;324:123509.
DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123509.