滑鐵盧大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院成功利用軟件個(gè)性化治療癌癥

李明(左)，滑鐵盧大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院教授，加拿大生物信息學(xué)研究主席。Hieu Tran (右)，滑鐵盧大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院的兼職助理教授，Bioinformatics Solution Inc（BSI）的資深研究科學(xué)家。

近日，滑鐵盧大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院的研究人員成功應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)來識(shí)別腫瘤特異性抗原，這將幫助個(gè)性化癌癥疫苗更準(zhǔn)確實(shí)施。在一次專訪中，研究人員為大家詳細(xì)介紹了這一方法原理及應(yīng)用前景。

在癌癥中，細(xì)胞中的DNA發(fā)生錯(cuò)義突變，DNA中的單個(gè)核苷酸的替換會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中產(chǎn)生的不同氨基酸。Hieu Tran博士說：” 盡管這種具有突變氨基酸的肽段是由我們自身的癌細(xì)胞合成，但也會(huì)被我們的免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來物。”

這種突變的多肽被稱為新抗原（ neoantigen），這種抗原只存在于癌細(xì)胞的表面，Hieu Tran說：“如果我們能弄清楚癌細(xì)胞上的新抗原是什么，那么我們就可以開發(fā)一種能夠使用患者自己的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤的個(gè)性化癌癥疫苗。”

“當(dāng)一個(gè)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)會(huì)察覺。” 李明教授補(bǔ)充說。“HLA系統(tǒng)將多肽呈遞到細(xì)胞表面。如果HLA系統(tǒng)在細(xì)胞表面呈遞的是正常的多肽，我們免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞就知道這是一種自體肽并不會(huì)攻擊它。T細(xì)胞只攻擊具有突變多肽的細(xì)胞，也就是那些表面有新抗原的細(xì)胞。”

然而，如果用傳統(tǒng)的方法去做，尋找這些腫瘤特異性的新抗原像是大海撈針，是非常困難的任務(wù)。但尋找新抗原對(duì)開發(fā)個(gè)性化的癌癥疫苗卻至關(guān)重要。

氨基酸是多肽的組成部分并最終構(gòu)成蛋白質(zhì)分子。通常，氨基酸是用一個(gè)字母來標(biāo)記。例如，丙氨酸標(biāo)記為A，精氨酸標(biāo)記為R，天冬酰胺標(biāo)記為N等等。一個(gè)肽段的氨基酸序列可以被看作是一個(gè)由這些字母組成的單詞。
如果你熟悉自然語言處理，你很可能在寫短信時(shí)看到過你的手機(jī)在猜你可能鍵入的下一個(gè)單詞。你寫‘how’，會(huì)提示‘are’，如果你輸入‘are’，系統(tǒng)會(huì)提示‘You’。” Hieu Tran說。
“我們應(yīng)用了一個(gè)相似的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以這個(gè)單字母氨基酸代碼為基礎(chǔ)來確定新抗原的氨基酸序列。如果我知道你的免疫多肽組——成千上萬的8到12個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的短肽抗原被展示在細(xì)胞表面,并且一個(gè)新抗原與已存在的多肽只有一個(gè)突變位點(diǎn)的差異，我可以訓(xùn)練一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過你的正常多肽去預(yù)測(cè)突變多肽。通過使用一種遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)——我們稱之為DeepNovo的機(jī)器學(xué)習(xí)模型——來預(yù)測(cè)新抗原的氨基酸序列。”

研究人員下載了五名黑色素瘤(一種皮膚癌)患者的免疫多肽組數(shù)據(jù)集，然后他們用這些數(shù)據(jù)來訓(xùn)練、驗(yàn)證和測(cè)試他們的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。
Hieu Tran說:“我們的機(jī)器學(xué)習(xí)模型將這些患者預(yù)測(cè)的免疫多肽組提高了5%到15%。我們還發(fā)現(xiàn)了新抗原，包括那些在以前的研究中沒有報(bào)道過的T細(xì)胞應(yīng)答。”
更令人印象深刻的是，機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠?qū)崿F(xiàn)個(gè)性化結(jié)果輸出——也就是說，它為每個(gè)患者識(shí)別個(gè)性化特定的新抗原。
李教授補(bǔ)充說：“腫瘤免疫療法正在迅速成為除手術(shù)、化療和放療外，第四種腫瘤治療方法。每個(gè)病人都不一樣，每種癌癥也不一樣，所以腫瘤治療不應(yīng)該對(duì)所有人都是一樣的。治療應(yīng)該為患者量身定制，而這正是我們的個(gè)性化機(jī)器學(xué)習(xí)模型能幫助實(shí)現(xiàn)的。”


Reference:
Tran, N.H., Qiao, R., Xin, L. et al. Personalized deep learning of individual immunopeptidomes to identify neoantigens for cancer vaccines. Nat Mach Intell 2, 764–771 (2020). https://doi.org/10.1038/s42256-020-00260-4