低剪切應(yīng)力通過STAT1損害內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)的內(nèi)皮功能

最近的許多研究發(fā)現(xiàn)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer andactivator of transcription 1,  STAT1）在心血管疾病中起著重要作用。它參與了 VSMCs 的去分化和增殖，從而形成泡沫細(xì)胞、內(nèi)膜增生、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展、趨化因子表達(dá)的增加、氧化應(yīng)激和組織損傷。

在該文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在 LSS  (low shear stress，LSS) 的作用下，STAT1 在酪氨酸701處的磷酸化水平顯著升高，并受到核因子 IκB Kinase ε  (IKKε) 抑制劑的調(diào)控。
 

此外，STAT1 參與了 LSS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥。LSS增加了活性氧  (reactive oxygen species，ROS) 水平，降低了內(nèi)源性一氧化氮 (NO) 的釋放；然而，siSTAT1 通過上調(diào)抗氧化基因血紅素加氧酶-1 (HO-1) 和下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthase，eNOS) Thr495 的磷酸化來逆轉(zhuǎn)這些不良反應(yīng)。
 

基于此，來自南京醫(yī)科大學(xué)南京第一醫(yī)院心臟病科、江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科等單位的專家學(xué)者進(jìn)行了合作探索，于 Springer Link 發(fā)表了題為《Low shear stress damages endothelial function through STAT1 in endothelial cells (ECs)》的研究成果。該實(shí)驗(yàn)通過 LSS 刺激或不刺激單層內(nèi)皮細(xì)胞，來研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞 (ECs) 中 LSS 和 STAT1 之間的聯(lián)系。

部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果
 

1、STAT1被LSS激活

內(nèi)皮細(xì)胞在暴露于LSS(0、30、60和120min)中，STAT1701酪氨酸磷酸化水平顯著升高，這種效應(yīng)具有時(shí)間依賴性。層流剪切應(yīng)力組與靜態(tài)組在p-STAT1水平上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
 

2、LSS誘導(dǎo)的STAT1的磷酸化可受到IKKε的調(diào)控

據(jù)報(bào)道，IKKε 是 STAT1 的關(guān)鍵上游調(diào)控因子，由實(shí)驗(yàn)圖可看出 IKKε 的磷酸化水平被 LSS 顯著增加。
 

3、LSS通過STAT1促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥

為了進(jìn)一步闡明 STAT1 在 LSSinen 誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥中的作用，該研究用 STAT1siRNA 轉(zhuǎn)染了內(nèi)皮細(xì)胞。結(jié)果顯示，siSTAT1 顯著減弱了 LSSine 誘導(dǎo)的VCAM-1，而不是ICAM-1。
 

4、LSS通過STAT1促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)

為了進(jìn)一步探討 STAT1 促進(jìn)氧化應(yīng)激的機(jī)制，該研究進(jìn)行了西方印跡和實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，siSTAT1 顯著增加了抗氧化基因 HO-1(過氧化氫酶、錳超氧化物歧化酶的表達(dá)，但沒有增加。）此外，siDPH 氧化酶亞基p47的磷酸化水平不受 siSTAT1 的影響。
 

5、LSS通過STAT1損傷內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放

既往研究表明 LSS 損害內(nèi)皮 NO 釋放 。通過該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ，siSTAT1 降低了 LSS誘導(dǎo)的 eNOS 在 Thr495 位點(diǎn)的磷酸化，而不是 Ser1177 。

綜上所述，該研究結(jié)果顯示，LSS 以 STAT1 依賴的方式激活 STAT1 并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥。LSS 還增加 ROS 水平，降低內(nèi)源性 NO 釋放。并證明了 siSTAT1通過上調(diào) HO-1 的表達(dá)和下調(diào) eNOS495 的磷酸化來逆轉(zhuǎn)這些不良反應(yīng)。據(jù)文章所知，這是第一個(gè)評(píng)估因果關(guān)系的研究 LSS 和動(dòng)脈粥樣硬化中的重要分子。通過該實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅描述了 STAT1 在 LSS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙中的關(guān)鍵作用，而且為動(dòng)脈粥樣硬化新治療方法的開發(fā)提供了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：Zhu LL, Wang F,Yang HF,Zhang JJ,Chen SL. Low shear stress damages endothelial function through STAT1 in endothelial cells (ECs). Springer Link. 10 February 2020;Journal of Physiology and Biochemistry (2020) 76:147–157.