常染色體顯性阿爾茨海默病中的視網(wǎng)膜毛細血管血流異常
本研究描述了常染色體顯性阿爾茨海默�。ˋDAD）突變患者的視網(wǎng)膜毛細血管血流特征。招募PSEN1或APP突變攜帶者，將其分為早期（ES）組和晚期（LS）組。對照為正常受試者和高危的非攜帶者。使用MICRO-VCC血管微循環(huán)活體檢測系統(tǒng)測量通過毛細血管段的紅細胞流量，從而量化毛細血管血流。對同一受試者兩只眼睛的相關性進行了統(tǒng)計分析。結果發(fā)現(xiàn)ES組的毛細血管血流明顯大于對照和LS組。ES和LS組的毛細血管血流不均一性明顯大于對照組。LS組與對照組的毛細血管血流無明顯差異。因此與對照組相比，ES ADAD攜帶者視網(wǎng)膜毛細血管血流和血流不均一性增加，支持了灌注增加是ADAD癥狀前階段的病理生理特征這一假說。文章以“Abnormal retinal capillary blood flow in autosomal dominant Alzheimer’sdisease”為題發(fā)表于Alzheimers. Dement.。
背景
已知晚發(fā)性阿爾茨海默�。↙OAD）與視網(wǎng)膜的病理變化有關。受LOAD影響的患者眼部組織病理學顯示視神經(jīng)萎縮和視網(wǎng)膜層變薄。許多臨床研究在活體內(nèi)也證實有視網(wǎng)膜變薄，特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。某些LOAD患者眼中發(fā)現(xiàn)有各種形式的淀粉樣β（Aβ）。毛細血管的病理變化可能是LOAD相關的一些最早的血管變化。LOAD患者視網(wǎng)膜血流活體內(nèi)研究也表明存在毛細血管密度降低、小動脈血管反應性受損，或中央凹無血管區(qū)大小減少。因此視網(wǎng)膜的血管變化可能與大腦變化平行發(fā)生，并與LOAD的潛在病理過程有關。然而，由于老年受試者中混雜著年齡、高血壓、糖尿病和其他血管疾病等因素，很難確定LOAD在其中的具體影響。
有一小部分患者（約占1%）的阿爾茨海默病（AD）是以常染色體顯性遺傳方式（ADAD）遺傳的。對于攜帶ADAD突變的患者，基本上確定會有疾病發(fā)展，癥狀的發(fā)病年齡較年輕，并在某種程度上可預測。盡管有一些差異，但ADAD的臨床和病理表型與LOAD相似，因此ADAD可作為研究LOAD生物標志物的模型。鑒于患有ADAD的受試者是年輕人，且沒有LOAD受試者中混雜的血管疾病，該模型更加合適。迄今為止，還沒有研究評估ADAD受試者的視網(wǎng)膜血管變化。
本研究使用一種非侵入性的、FDA批準的成像方式——光學相干斷層掃描血管造影（OCTA），來量化ADAD突變（PSEN1中A431E和F388S替換或APP中V717I替換）攜帶者毛細血管水平的變化。評估了毛細血管內(nèi)的紅細胞流量，以確定毛細血管血流量的亞臨床變化是否發(fā)生在毛細血管密度發(fā)生可測量變化之前。
結果
研究含21名受試者（平均年齡37.6 ± 10.3）的39只對照眼。ES攜帶組5名受試者（平均年齡30 ± 8.4）的9只突變攜帶眼，其中4名攜帶A431E PSEN1突變，1名攜帶V717I APP突變。LS組8名受試者（平均年齡41±7.1）的11只突變攜帶眼，其中7名攜帶A431E PSEN1突變，1名攜帶F388S PSEN1突變。在ES組中，4名CDR評分為0，1名CDR評分為0.5。在LS組中，2名CDR評分為0.5，3名CDR評分為1，2名CDR評分為2，1名CDR評分為3.0（Table 1）。所有受試者均未服用抗高血壓藥或抗血小板藥物。
圖2為ES組、LS組和對照組中毛細血管血流示例。ES組的毛細血管流量比LS和對照組更大。圖3A-B為毛細血管血流值（通量）分布直方圖，由每組中一名代表性受試者的OCTA掃描像素獲得，證實與對照組相比，ES和LS組的血流值右移。定量分析證實ES組的毛細血管流量明顯高于LS組（0.134 ± 0.002 vs. 0.120 ± 0.003，P<0.0001）和對照組（0.134 ± 0.002 vs. 0.119 ± 0.002，P<0.0001；圖4A）。對照組與LS攜帶組的毛細血管流量無顯著差異（0.119 ± 0.002 vs. 0.120 ± 0.003，P=0.7；圖4A）。
圖2 en face偽彩色圖像，代表毛細血管流量大小。左為早期（ES）攜帶者，中為晚期（LS）攜帶者，右為對照。較冷的顏色對應較低的流量，較暖的顏色對應較高的流量。ES組中的流量最大。
圖3（A）列舉的對照和ES受試者OCTA掃描中，所有像素的毛細血管流量值（通量）的直方圖分布。（B）對照受試者和LS受試者的毛細血管流量值（通量）的直方圖分布。流動不均一性即所有像素流動值的標準差，早期和晚期攜帶組都大于對照組。
通過各組血流值的標準差來測量毛細血管血流不均一性，ES攜帶組（0.0800 ± 0.001 vs. 0.0747 ± 0.001，P=0.0015）和LS攜帶組（0.0792 ± 0.001 vs. 0.0747 ± 0.001, P<0.0001）的不均一性顯著高于對照組（圖4B）。ES攜帶組和LS攜帶組間血流不均一性無顯著差異（0.0800 ± 0.001 vs. 0.0792 ± 0.001，P=0.6，圖4B）。ES攜帶組的毛細血管密度與LS組（0.156 ± 0.002 vs. 0.152 ± 0.001，P=0.1）或與對照組（0.156 ± 0.002 vs. 0.152 ± 0.0008，P=0.06；圖4C）相比均無顯著差異。LS組與對照組間毛細血管密度無顯著差異（0.152 ± 0.001 vs. 0.152 ± 0.0008，P=0.9；圖4C）。ES組與LS組間血管徑無顯著差異（2.83 ± 0.020 vs. 2.79 ± 0.007，P=0.2），與對照組血管徑無顯著差異（2.83 ± 0.020 vs. 2.78 ± 0.007，P=0.2；圖4C）。LS組血管徑與對照組無顯著差異（2.79 ± 0.007 vs. 2.78 ± 0.007，P=0.8；圖4D）。從每個受試者中隨機選取一只眼重復上述分析，結果或結論無顯著改變。排除非拉丁裔對照者、高血壓患者或當前吸煙者，重復上述分析，結果也不會改變。
圖4早期（ES）、晚期（LS）組和對照組間的毛細血管血流及血流不均一性。（A）ES組的毛細血管血流量顯著大于LS或?qū)φ战M；（B）ES和LS組的毛細血管血流量不均一性顯著大于對照組；（C）三組間的毛細血管密度無顯著差異；（D）三組間血管徑無顯著差異。
除一個例外，實驗中的所有ES攜帶者（根據(jù)突變變異診斷的癡呆預測年齡年輕4歲以上）都沒有癥狀。該離群者出現(xiàn)癥狀的時間比突變變體預測的要早很多，但還沒有達到癡呆癥診斷的閾值。保守起見將該受試者重新劃分為晚期（即比較所有無癥狀攜帶者和有癥狀攜帶者），并重復分析，發(fā)現(xiàn)結果沒有改變。ES組的毛細血管流量明顯高于LS組（0.134 ± 0.006 vs. 0.122 ± 0.01，P<0.0001）和對照組（0.134 ± 0.006 vs. 0.119 ± 0.01，P<0.001）。LS組與對照組的毛細血管血流量無統(tǒng)計學差異（0.122 ± 0.01 vs. 0.119 ± 0.01，P=0.3）。與對照組相比，ES組（0.080 ± 0.004 vs. 0.075 ± 0.004，P=0.015）和LS組（0.079 ± 0.002 vs. 0.075 ± 0.004，P<0.0001）的毛細血管血流不均一性顯著增高。ES與LS組間的毛細血管血流不均一性無顯著差異（0.080 ± 0.004 vs. 0.079 ± 0.02，P=0.6）。ES組的毛細血管密度顯著高于對照組（0.158 ± 0.005 vs. 0.152 ± 0.005，P=0.0004），但LS組不是（0.158 ± 0.005 vs. 0.151 ± 0.005，P=0.1）。LS組與對照組的毛細管密度無顯著差異（0.152 ± 0.005 vs. 0.151 ± 0.005，P=0.9）。血管徑方面，ES組與LS組無顯著差異（2.80 ± 0.04 vs. 2.81 ± 0.05，P=0.2）、ES組與對照組無顯著差異（2.80 ± 0.04 vs. 2.79 ± 0.04，P=0.4）、LS組與對照組無顯著差異（2.81 ± 0.05 vs. 2.79 ± 0.04，P=0.3）。
討論
本文初步探究了ADAD突變（PSEN1中A431E和F388S以及APP中V717I）攜帶者在癥狀前和出現(xiàn)癥狀后的視網(wǎng)膜毛細血管血流、血管徑和血管密度，可用于預測癥狀發(fā)作和癡呆診斷的年齡。研究發(fā)現(xiàn)這些ADAD突變中，ES攜帶者中毛細血管血流量更大，而沒有伴隨任何可測量的毛細血管密度或血管徑變化。同時ES和LS攜帶者的毛細血管血流不均一性更大。表明在AD病理生理學的早期階段，在毛細血管密度衰減之前，存在可測量的血流異常。
視網(wǎng)膜毛細血管血流的這些差異可能與先前在臨床前LOAD受試者大腦中所描述的相似。具體來說，利用動脈自旋標記、正電子發(fā)射斷層掃描和功能磁共振成像研究表明，載脂蛋白E（APOE）ε4攜帶者在癥狀出現(xiàn)前表現(xiàn)出更大的腦血流量（CBF）。已有模型解釋AD早期腦過度灌注的觀察結果，認為AD引起毛細血管損傷，導致毛細血管流量和流量不均勻性增加。在衰老小鼠中使用OCTA也證明了類似現(xiàn)象，即與年輕小鼠相比，具有年齡相關性毛細血管損傷的老年小鼠的毛細血管流速增加、毛細血管流速不均一性增加。
本研究的結果及其在ADAD中的意義與已有LOAD血管變化研究一致。Querques等使用OCTA證明，輕度認知障礙（MCI）或LOAD受試者的黃斑毛細血管密度無可測量變化，但在生理性視網(wǎng)膜刺激下，視網(wǎng)膜小動脈反應性確實受損。小動脈異常擴張可能是本研究中毛細血管血流不均一性增加的原因之一。此外，ES攜帶者中顯示的血流增加可代償研究人群中可能發(fā)生的任何潛在的受損小動脈擴張。至少一項研究表明AD和MCI受試者存在視網(wǎng)膜小動脈血流受損，再次暗示LOAD和ADAD的病理生理機制有相似性。
已知LOAD受試者的視網(wǎng)膜毛細血管密度降低，但通常研究描述的是有癥狀LOAD受試者，對疾病早期或MCI受試者沒有描述。此外大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)的顯著差異只是在FAZ區(qū)域或中央凹毛細血管密度上，而沒有測量整體密度。因此這些研究傾向于支持毛細血管密度變化發(fā)生在LOAD后期。
本研究存在一定局限性，只做了初步研究，并且ADAD突變很罕見，ES和LS攜帶眼樣本量很小。一些受試者有潛在的視網(wǎng)膜血管流動混雜因素，如吸煙和高血壓，但排除這些受試者研究結果也沒有發(fā)生實質(zhì)性改變。對照組包括拉丁美洲人和其他種族/民族的健康受試者，因此視網(wǎng)膜毛細血管血流量可能存在種族/種族差異，然而排除非拉丁裔對照時，研究結果基本上也沒有變化。由于這是一項橫向而非縱向研究，觀察到的ES和LS攜帶眼間的差異可能受到受試者間差異的影響，并不能反映攜帶者疾病進展相關的慢性變化。因此需要更大的研究樣本，并在對ADAD患者的縱向隨訪研究中進一步評估。
參考文獻：Singer, M. B. , et al. "Abnormal retinal capillary blood flow in autosomal dominant Alzheimer's disease." Alzheimer s & Dementia Diagnosis Assessment & Disease Monitoring 13.1(2021).
背景
已知晚發(fā)性阿爾茨海默�。↙OAD）與視網(wǎng)膜的病理變化有關。受LOAD影響的患者眼部組織病理學顯示視神經(jīng)萎縮和視網(wǎng)膜層變薄。許多臨床研究在活體內(nèi)也證實有視網(wǎng)膜變薄，特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。某些LOAD患者眼中發(fā)現(xiàn)有各種形式的淀粉樣β（Aβ）。毛細血管的病理變化可能是LOAD相關的一些最早的血管變化。LOAD患者視網(wǎng)膜血流活體內(nèi)研究也表明存在毛細血管密度降低、小動脈血管反應性受損，或中央凹無血管區(qū)大小減少。因此視網(wǎng)膜的血管變化可能與大腦變化平行發(fā)生，并與LOAD的潛在病理過程有關。然而，由于老年受試者中混雜著年齡、高血壓、糖尿病和其他血管疾病等因素，很難確定LOAD在其中的具體影響。
有一小部分患者（約占1%）的阿爾茨海默病（AD）是以常染色體顯性遺傳方式（ADAD）遺傳的。對于攜帶ADAD突變的患者，基本上確定會有疾病發(fā)展，癥狀的發(fā)病年齡較年輕，并在某種程度上可預測。盡管有一些差異，但ADAD的臨床和病理表型與LOAD相似，因此ADAD可作為研究LOAD生物標志物的模型。鑒于患有ADAD的受試者是年輕人，且沒有LOAD受試者中混雜的血管疾病，該模型更加合適。迄今為止，還沒有研究評估ADAD受試者的視網(wǎng)膜血管變化。
本研究使用一種非侵入性的、FDA批準的成像方式——光學相干斷層掃描血管造影（OCTA），來量化ADAD突變（PSEN1中A431E和F388S替換或APP中V717I替換）攜帶者毛細血管水平的變化。評估了毛細血管內(nèi)的紅細胞流量，以確定毛細血管血流量的亞臨床變化是否發(fā)生在毛細血管密度發(fā)生可測量變化之前。
結果
研究含21名受試者（平均年齡37.6 ± 10.3）的39只對照眼。ES攜帶組5名受試者（平均年齡30 ± 8.4）的9只突變攜帶眼，其中4名攜帶A431E PSEN1突變，1名攜帶V717I APP突變。LS組8名受試者（平均年齡41±7.1）的11只突變攜帶眼，其中7名攜帶A431E PSEN1突變，1名攜帶F388S PSEN1突變。在ES組中，4名CDR評分為0，1名CDR評分為0.5。在LS組中，2名CDR評分為0.5，3名CDR評分為1，2名CDR評分為2，1名CDR評分為3.0（Table 1）。所有受試者均未服用抗高血壓藥或抗血小板藥物。
圖2為ES組、LS組和對照組中毛細血管血流示例。ES組的毛細血管流量比LS和對照組更大。圖3A-B為毛細血管血流值（通量）分布直方圖，由每組中一名代表性受試者的OCTA掃描像素獲得，證實與對照組相比，ES和LS組的血流值右移。定量分析證實ES組的毛細血管流量明顯高于LS組（0.134 ± 0.002 vs. 0.120 ± 0.003，P<0.0001）和對照組（0.134 ± 0.002 vs. 0.119 ± 0.002，P<0.0001；圖4A）。對照組與LS攜帶組的毛細血管流量無顯著差異（0.119 ± 0.002 vs. 0.120 ± 0.003，P=0.7；圖4A）。
圖2 en face偽彩色圖像，代表毛細血管流量大小。左為早期（ES）攜帶者，中為晚期（LS）攜帶者，右為對照。較冷的顏色對應較低的流量，較暖的顏色對應較高的流量。ES組中的流量最大。
圖3（A）列舉的對照和ES受試者OCTA掃描中，所有像素的毛細血管流量值（通量）的直方圖分布。（B）對照受試者和LS受試者的毛細血管流量值（通量）的直方圖分布。流動不均一性即所有像素流動值的標準差，早期和晚期攜帶組都大于對照組。
通過各組血流值的標準差來測量毛細血管血流不均一性，ES攜帶組（0.0800 ± 0.001 vs. 0.0747 ± 0.001，P=0.0015）和LS攜帶組（0.0792 ± 0.001 vs. 0.0747 ± 0.001, P<0.0001）的不均一性顯著高于對照組（圖4B）。ES攜帶組和LS攜帶組間血流不均一性無顯著差異（0.0800 ± 0.001 vs. 0.0792 ± 0.001，P=0.6，圖4B）。ES攜帶組的毛細血管密度與LS組（0.156 ± 0.002 vs. 0.152 ± 0.001，P=0.1）或與對照組（0.156 ± 0.002 vs. 0.152 ± 0.0008，P=0.06；圖4C）相比均無顯著差異。LS組與對照組間毛細血管密度無顯著差異（0.152 ± 0.001 vs. 0.152 ± 0.0008，P=0.9；圖4C）。ES組與LS組間血管徑無顯著差異（2.83 ± 0.020 vs. 2.79 ± 0.007，P=0.2），與對照組血管徑無顯著差異（2.83 ± 0.020 vs. 2.78 ± 0.007，P=0.2；圖4C）。LS組血管徑與對照組無顯著差異（2.79 ± 0.007 vs. 2.78 ± 0.007，P=0.8；圖4D）。從每個受試者中隨機選取一只眼重復上述分析，結果或結論無顯著改變。排除非拉丁裔對照者、高血壓患者或當前吸煙者，重復上述分析，結果也不會改變。
圖4早期（ES）、晚期（LS）組和對照組間的毛細血管血流及血流不均一性。（A）ES組的毛細血管血流量顯著大于LS或?qū)φ战M；（B）ES和LS組的毛細血管血流量不均一性顯著大于對照組；（C）三組間的毛細血管密度無顯著差異；（D）三組間血管徑無顯著差異。
除一個例外，實驗中的所有ES攜帶者（根據(jù)突變變異診斷的癡呆預測年齡年輕4歲以上）都沒有癥狀。該離群者出現(xiàn)癥狀的時間比突變變體預測的要早很多，但還沒有達到癡呆癥診斷的閾值。保守起見將該受試者重新劃分為晚期（即比較所有無癥狀攜帶者和有癥狀攜帶者），并重復分析，發(fā)現(xiàn)結果沒有改變。ES組的毛細血管流量明顯高于LS組（0.134 ± 0.006 vs. 0.122 ± 0.01，P<0.0001）和對照組（0.134 ± 0.006 vs. 0.119 ± 0.01，P<0.001）。LS組與對照組的毛細血管血流量無統(tǒng)計學差異（0.122 ± 0.01 vs. 0.119 ± 0.01，P=0.3）。與對照組相比，ES組（0.080 ± 0.004 vs. 0.075 ± 0.004，P=0.015）和LS組（0.079 ± 0.002 vs. 0.075 ± 0.004，P<0.0001）的毛細血管血流不均一性顯著增高。ES與LS組間的毛細血管血流不均一性無顯著差異（0.080 ± 0.004 vs. 0.079 ± 0.02，P=0.6）。ES組的毛細血管密度顯著高于對照組（0.158 ± 0.005 vs. 0.152 ± 0.005，P=0.0004），但LS組不是（0.158 ± 0.005 vs. 0.151 ± 0.005，P=0.1）。LS組與對照組的毛細管密度無顯著差異（0.152 ± 0.005 vs. 0.151 ± 0.005，P=0.9）。血管徑方面，ES組與LS組無顯著差異（2.80 ± 0.04 vs. 2.81 ± 0.05，P=0.2）、ES組與對照組無顯著差異（2.80 ± 0.04 vs. 2.79 ± 0.04，P=0.4）、LS組與對照組無顯著差異（2.81 ± 0.05 vs. 2.79 ± 0.04，P=0.3）。
討論
本文初步探究了ADAD突變（PSEN1中A431E和F388S以及APP中V717I）攜帶者在癥狀前和出現(xiàn)癥狀后的視網(wǎng)膜毛細血管血流、血管徑和血管密度，可用于預測癥狀發(fā)作和癡呆診斷的年齡。研究發(fā)現(xiàn)這些ADAD突變中，ES攜帶者中毛細血管血流量更大，而沒有伴隨任何可測量的毛細血管密度或血管徑變化。同時ES和LS攜帶者的毛細血管血流不均一性更大。表明在AD病理生理學的早期階段，在毛細血管密度衰減之前，存在可測量的血流異常。
視網(wǎng)膜毛細血管血流的這些差異可能與先前在臨床前LOAD受試者大腦中所描述的相似。具體來說，利用動脈自旋標記、正電子發(fā)射斷層掃描和功能磁共振成像研究表明，載脂蛋白E（APOE）ε4攜帶者在癥狀出現(xiàn)前表現(xiàn)出更大的腦血流量（CBF）。已有模型解釋AD早期腦過度灌注的觀察結果，認為AD引起毛細血管損傷，導致毛細血管流量和流量不均勻性增加。在衰老小鼠中使用OCTA也證明了類似現(xiàn)象，即與年輕小鼠相比，具有年齡相關性毛細血管損傷的老年小鼠的毛細血管流速增加、毛細血管流速不均一性增加。
本研究的結果及其在ADAD中的意義與已有LOAD血管變化研究一致。Querques等使用OCTA證明，輕度認知障礙（MCI）或LOAD受試者的黃斑毛細血管密度無可測量變化，但在生理性視網(wǎng)膜刺激下，視網(wǎng)膜小動脈反應性確實受損。小動脈異常擴張可能是本研究中毛細血管血流不均一性增加的原因之一。此外，ES攜帶者中顯示的血流增加可代償研究人群中可能發(fā)生的任何潛在的受損小動脈擴張。至少一項研究表明AD和MCI受試者存在視網(wǎng)膜小動脈血流受損，再次暗示LOAD和ADAD的病理生理機制有相似性。
已知LOAD受試者的視網(wǎng)膜毛細血管密度降低，但通常研究描述的是有癥狀LOAD受試者，對疾病早期或MCI受試者沒有描述。此外大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)的顯著差異只是在FAZ區(qū)域或中央凹毛細血管密度上，而沒有測量整體密度。因此這些研究傾向于支持毛細血管密度變化發(fā)生在LOAD后期。
本研究存在一定局限性，只做了初步研究，并且ADAD突變很罕見，ES和LS攜帶眼樣本量很小。一些受試者有潛在的視網(wǎng)膜血管流動混雜因素，如吸煙和高血壓，但排除這些受試者研究結果也沒有發(fā)生實質(zhì)性改變。對照組包括拉丁美洲人和其他種族/民族的健康受試者，因此視網(wǎng)膜毛細血管血流量可能存在種族/種族差異，然而排除非拉丁裔對照時，研究結果基本上也沒有變化。由于這是一項橫向而非縱向研究，觀察到的ES和LS攜帶眼間的差異可能受到受試者間差異的影響，并不能反映攜帶者疾病進展相關的慢性變化。因此需要更大的研究樣本，并在對ADAD患者的縱向隨訪研究中進一步評估。
參考文獻：Singer, M. B. , et al. "Abnormal retinal capillary blood flow in autosomal dominant Alzheimer's disease." Alzheimer s & Dementia Diagnosis Assessment & Disease Monitoring 13.1(2021).
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