高架十字迷宮助力揭示慢性壓力導(dǎo)致快感缺乏的神經(jīng)機(jī)制

快感體驗(yàn)?zāi)芰Φ慕档�，被稱(chēng)為快感缺失，是抑郁的一個(gè)核心特征�？旄腥笔в绊懶袨�，減少尋求獎(jiǎng)賞的驅(qū)動(dòng)力，并導(dǎo)致獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)和評(píng)價(jià)的缺陷。這可以通過(guò)慢性壓力在嚙齒動(dòng)物中建模：一些動(dòng)物顯示出對(duì)長(zhǎng)期壓力的韌性，而易感小鼠則社交退縮并變得快感缺失，獲得高價(jià)值獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)減少。

解釋韌性和易感個(gè)體行為差異的神經(jīng)機(jī)制仍不清楚，確定它們可能為如何治療抑郁提供關(guān)鍵見(jiàn)解。在負(fù)責(zé)產(chǎn)生情緒和動(dòng)機(jī)行為的大腦網(wǎng)絡(luò)中，相互連接的杏仁核和腹側(cè)海馬是兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。BLA可以通過(guò)獎(jiǎng)賞來(lái)指導(dǎo)決策。vCA1已被證明可以編碼預(yù)測(cè)獎(jiǎng)賞的刺激，并推動(dòng)與獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為。然而，這些vCA1和BLA的獎(jiǎng)賞相關(guān)功能如何受到情緒狀態(tài)變化的影響仍不清楚。同樣不清楚的是在沒(méi)有任務(wù)刺激的情況下，BLA或vCA1中的自發(fā)活動(dòng)模式在易感或韌性小鼠中有何不同，以及針對(duì)這一回路的靶向干預(yù)是否可能減少對(duì)壓力的易感性。

作者記錄了基底外側(cè)杏仁核（BLA）和腹側(cè)CA1（vCA1）中的神經(jīng)活動(dòng)模式，識(shí)別了易感性和韌性的神經(jīng)特征。當(dāng)小鼠積極尋求獎(jiǎng)賞時(shí)，韌性小鼠的BLA活動(dòng)顯示出對(duì)獎(jiǎng)賞選擇的強(qiáng)大區(qū)分能力。相比之下，易感小鼠表現(xiàn)出類(lèi)似反芻的特征。在易感小鼠中操縱vCA1輸入到BLA的神經(jīng)動(dòng)態(tài)，可以挽救功能障礙的神經(jīng)動(dòng)態(tài)，放大與韌性相關(guān)的動(dòng)態(tài)，并逆轉(zhuǎn)快感缺失行為。這項(xiàng)工作揭示了群體水平的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)，解釋了個(gè)體對(duì)創(chuàng)傷壓力反應(yīng)的差異，并表明調(diào)節(jié)vCA1-BLA輸入可以通過(guò)調(diào)節(jié)這些動(dòng)態(tài)來(lái)增強(qiáng)韌性。

1. 壓力后的行為分類(lèi)
為了尋找對(duì)創(chuàng)傷性社交壓力的不同情緒和行為反應(yīng)的神經(jīng)相關(guān)性，作者使用Neuropixels探針對(duì)對(duì)照組小鼠和遭受慢性社交失敗壓力（CSDS；圖1a-e）的小鼠的BLA和vCA1進(jìn)行了電生理學(xué)記錄。在蔗糖偏好測(cè)試（SPT）中，CSDS產(chǎn)生了不同程度的蔗糖偏好和社會(huì)交往的小鼠（圖1f）。這些行為特征可以將小鼠分為壓力韌性或易感性小鼠（圖1g）。易感性小鼠在SPT期間顯示出較低的舔速率，反映了快感缺失（圖1h-i）。
2. 韌性中的獎(jiǎng)賞區(qū)分
由于作者觀察到韌性小鼠與易感小鼠相比展現(xiàn)出強(qiáng)烈的蔗糖尋求行為，作者尋找了在記錄的BLA和vCA1神經(jīng)元群體中獎(jiǎng)賞和獎(jiǎng)賞尋求行為如何被表示的具體特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在BLA中，在獎(jiǎng)賞遞送前（遞送前）和獎(jiǎng)賞消費(fèi)期（遞送后），相比控制組或易感小鼠，韌性小鼠有最大的獎(jiǎng)賞選擇性神經(jīng)元比例（圖2b-c）。在vCA1中，作者發(fā)現(xiàn)壓力暴露增加了所有先前受過(guò)壓力的小鼠（即韌性和易感組）中獎(jiǎng)賞選擇性神經(jīng)元的比例。

作者接下來(lái)在群體水平上調(diào)查了獎(jiǎng)賞選擇編碼在不同組之間的差異。在韌性小鼠中，即將選擇的蔗糖或水可以從BLA的神經(jīng)活動(dòng)中更好地解碼，也比控制組或易感小鼠中的神經(jīng)元更好（圖2e-f）。

在獎(jiǎng)賞消費(fèi)后（遞送后），所有小鼠的獎(jiǎng)賞選擇都可以從BLA活動(dòng)中更好地解碼，但在韌性小鼠中解碼仍然最強(qiáng)。這些結(jié)果表明，韌性小鼠的BLA中，以及在較小程度上的vCA1中的神經(jīng)元，在獎(jiǎng)賞消費(fèi)之前和期間都顯示出對(duì)獎(jiǎng)賞選擇區(qū)分的增強(qiáng)。
3.易感性中的意向狀態(tài)
接下來(lái)，作者通過(guò)分析導(dǎo)致易感小鼠較少選擇蔗糖獎(jiǎng)賞的獎(jiǎng)賞選擇序列，并將其與控制組和韌性小鼠的序列進(jìn)行比較，來(lái)檢查易感小鼠中快感缺失行為的性質(zhì)。作者發(fā)現(xiàn)控制組和韌性小鼠都比易感小鼠更頻繁地從水轉(zhuǎn)換到蔗糖，并重復(fù)選擇蔗糖（圖3a-b）。相比之下，易感小鼠更頻繁地從蔗糖轉(zhuǎn)換到水獎(jiǎng)賞，并做出更多的連續(xù)選擇水的行為。單神經(jīng)元分析揭示，只有在易感小鼠的BLA中存在基于切換獎(jiǎng)賞或保持與前一個(gè)試驗(yàn)相同的意向而不同調(diào)節(jié)的神經(jīng)元（圖3c-d）。

接下來(lái)，作者識(shí)別了獨(dú)特地表征小鼠意向保持或切換的試驗(yàn)的隱藏狀態(tài)，作者稱(chēng)之為意向選擇狀態(tài)（圖3k-l）。作者發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，易感小鼠的BLA在4秒的遞送前期間有顯著更高比例的這些意向選擇狀態(tài)（圖3l）�？偟膩�(lái)說(shuō)，作者的結(jié)果表明，易感小鼠的BLA神經(jīng)元評(píng)估與其過(guò)去選擇相關(guān)的未來(lái)決策，這可能導(dǎo)致行為策略，從而減少蔗糖獎(jiǎng)賞的數(shù)量。
4. vCA1-BLA活動(dòng)與快感缺失
在確立了BLA表現(xiàn)出與壓力易感性相關(guān)的不同活動(dòng)模式之后，作者檢驗(yàn)了是否能夠在易感小鼠中挽救對(duì)壓力的神經(jīng)生理反應(yīng)，以及挽救神經(jīng)表型是否能夠逆轉(zhuǎn)這些動(dòng)物的不適應(yīng)行為。作者選擇的策略是操縱vCA1到BLA的輸入。

為了測(cè)試vCA1-BLA輸入的操縱是否會(huì)調(diào)節(jié)BLA中易感性的標(biāo)志或影響快感缺失行為，作者通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)增加vCA1-BLA投射神經(jīng)元的興奮性（圖4c-d）。在蔗糖偏好任務(wù)中，這種操縱增強(qiáng)了vCA1-BLA在遞送前期間蔗糖與水選擇的相關(guān)性（圖4e）。此外，作者發(fā)現(xiàn)激活vCA1-BLA通路增加了在BLA和vCA1中解碼獎(jiǎng)賞選擇后的能力（圖4f-g）。

接下來(lái)，作者檢驗(yàn)這種vCA1-BLA通路的操縱是否會(huì)減少在易感小鼠的BLA中觀察到的獨(dú)特意向特定狀態(tài)的發(fā)生。激活vCA1-BLA通路逆轉(zhuǎn)了BLA中壓力易感性的群體水平標(biāo)志，即逆轉(zhuǎn)了易感性表型，使其更類(lèi)似于自然韌性表型；最后，作者發(fā)現(xiàn)vCA1-BLA的激活挽救了快感缺失的行為指標(biāo)。

總之，這些結(jié)果表明，激活vCA1-BLA通路挽救了易感小鼠BLA中的異常群體動(dòng)態(tài)和相關(guān)的快感缺失行為標(biāo)志（圖4m）。
5.CSDS后的自發(fā)活動(dòng)
最后，作者檢驗(yàn)了在沒(méi)有明顯的刺激或任務(wù)要求的情況下，是否能夠在易感或韌性小鼠的BLA中檢測(cè)到不同的群體活動(dòng)模式。

作者發(fā)現(xiàn)在BLA（而不是vCA1）中，易感小鼠顯示出更多的獨(dú)特神經(jīng)狀態(tài)（圖5a-c）。這表明BLA中的群體隱藏狀態(tài)的結(jié)構(gòu)可能反映了與快感缺失相關(guān)的行為。最后，作者發(fā)現(xiàn)，在BLA中使用這些神經(jīng)特征的解碼器在無(wú)刺激的任務(wù)前期更好地預(yù)測(cè)動(dòng)物是否暴露于壓力，而不是僅使用與快感缺失和焦慮相關(guān)的行為測(cè)量的解碼器（圖5g）。這表明，在沒(méi)有刺激或任務(wù)要求的情況下，BLA中的神經(jīng)活動(dòng)特征可能是識(shí)別慢性壓力歷史的強(qiáng)大生物標(biāo)志物，比經(jīng)典的社交回避和與快感缺失相關(guān)的行為等行為指標(biāo)更為強(qiáng)大。
結(jié)論
雖然多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙與抑郁癥和慢性壓力的動(dòng)機(jī)變化有關(guān)，但這項(xiàng)工作為vCA1-BLA回路在調(diào)節(jié)壓力誘導(dǎo)的行為表型中的作用提供了重要證據(jù)。通過(guò)證明促進(jìn)vCA1與BLA之間的通信可以使與易感性相關(guān)的神經(jīng)動(dòng)態(tài)正�；�，并促進(jìn)與韌性相關(guān)的神經(jīng)動(dòng)態(tài)在BLA中的表現(xiàn)，作者的發(fā)現(xiàn)揭示了這一回路的功能障礙可能導(dǎo)致壓力誘導(dǎo)的不良適應(yīng)狀態(tài)。此外，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了vCA1-BLA回路作為情緒障礙治療中神經(jīng)調(diào)節(jié)的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)，并為更有效地解決壓力誘導(dǎo)的病理狀態(tài)開(kāi)辟了新的途徑。

SA211 高架十字迷宮 高架十字迷宮是利用動(dòng)物對(duì)新異環(huán)境的探究特性和對(duì)高懸敞開(kāi)臂的恐懼形成矛盾沖突行為來(lái)考察動(dòng)物的焦慮狀態(tài)。高架十字迷宮具有一對(duì)開(kāi)臂和一對(duì)閉臂，高架十字迷宮距離地面較高，相當(dāng)于人站在峭壁上，使實(shí)驗(yàn)對(duì)象產(chǎn)生恐懼和不安心理。高架十字迷宮被廣泛應(yīng)用于新藥開(kāi)發(fā)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、動(dòng)物心理學(xué)等多個(gè)學(xué)科的科學(xué)-研究和計(jì)算機(jī)輔助教學(xué)等領(lǐng)域，是醫(yī)學(xué)院校與科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展焦慮抑郁研究的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)。嚙齒類(lèi)動(dòng)物（例如大鼠、小鼠）有探究行為，放入高架十字迷宮后會(huì)主動(dòng)探究開(kāi)臂，但又懼怕開(kāi)臂中高懸敞開(kāi)的環(huán)境�？菇箲]藥物能夠增加開(kāi)臂探究活動(dòng)，致焦慮劑則相反。高架十字迷宮是進(jìn)行焦慮研究的較新的方法，結(jié)果可靠。

SA226 糖水偏好實(shí)驗(yàn)系統(tǒng) 糖水偏好實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)是一種用于評(píng)估嚙齒類(lèi)動(dòng)物快感缺失癥狀及抑郁程度的實(shí)驗(yàn)方法�？旄腥笔�是抑郁癥的核心癥狀之一，表現(xiàn)為個(gè)體無(wú)法從獎(jiǎng)勵(lì)或愉快的活動(dòng)中體驗(yàn)到快樂(lè)。該系統(tǒng)在標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)籠環(huán)境中，進(jìn)行多通道大小鼠糖水消耗量監(jiān)測(cè)；記錄軟件能實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)大小鼠的飲水次數(shù)，飲水時(shí)間，飲水量等多個(gè)指標(biāo)。

SA219 社交箱  社會(huì)交互行為測(cè)試（也叫3-Chambered Social Test）是最常用的用于評(píng)估自閉癥行為的實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物交際實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)是在小鼠熟悉了環(huán)境后，檢測(cè)小鼠靠近位于實(shí)驗(yàn)箱中裝有另一只陌生小鼠的金屬籠的時(shí)間，來(lái)判斷小鼠的社交能力。在實(shí)驗(yàn)中，通常會(huì)比較小鼠靠近關(guān)有熟悉小鼠的金屬籠時(shí)間與陌生小鼠金屬籠的時(shí)間，來(lái)判斷動(dòng)物的社交能力。