高架十字迷宮助力揭示慢性壓力導(dǎo)致快感缺乏的神經(jīng)機制

快感體驗?zāi)芰Φ慕档�，被稱為快感缺失，是抑郁的一個核心特征�？旄腥笔в绊懶袨�，減少尋求獎賞的驅(qū)動力，并導(dǎo)致獎賞學(xué)習(xí)和評價的缺陷。這可以通過慢性壓力在嚙齒動物中建模：一些動物顯示出對長期壓力的韌性，而易感小鼠則社交退縮并變得快感缺失，獲得高價值獎賞的動機減少。

解釋韌性和易感個體行為差異的神經(jīng)機制仍不清楚，確定它們可能為如何治療抑郁提供關(guān)鍵見解。在負(fù)責(zé)產(chǎn)生情緒和動機行為的大腦網(wǎng)絡(luò)中，相互連接的杏仁核和腹側(cè)海馬是兩個關(guān)鍵節(jié)點。BLA可以通過獎賞來指導(dǎo)決策。vCA1已被證明可以編碼預(yù)測獎賞的刺激，并推動與獎賞相關(guān)的行為。然而，這些vCA1和BLA的獎賞相關(guān)功能如何受到情緒狀態(tài)變化的影響仍不清楚。同樣不清楚的是在沒有任務(wù)刺激的情況下，BLA或vCA1中的自發(fā)活動模式在易感或韌性小鼠中有何不同，以及針對這一回路的靶向干預(yù)是否可能減少對壓力的易感性。

作者記錄了基底外側(cè)杏仁核（BLA）和腹側(cè)CA1（vCA1）中的神經(jīng)活動模式，識別了易感性和韌性的神經(jīng)特征。當(dāng)小鼠積極尋求獎賞時，韌性小鼠的BLA活動顯示出對獎賞選擇的強大區(qū)分能力。相比之下，易感小鼠表現(xiàn)出類似反芻的特征。在易感小鼠中操縱vCA1輸入到BLA的神經(jīng)動態(tài)，可以挽救功能障礙的神經(jīng)動態(tài)，放大與韌性相關(guān)的動態(tài)，并逆轉(zhuǎn)快感缺失行為。這項工作揭示了群體水平的神經(jīng)動力學(xué)，解釋了個體對創(chuàng)傷壓力反應(yīng)的差異，并表明調(diào)節(jié)vCA1-BLA輸入可以通過調(diào)節(jié)這些動態(tài)來增強韌性。

1. 壓力后的行為分類
為了尋找對創(chuàng)傷性社交壓力的不同情緒和行為反應(yīng)的神經(jīng)相關(guān)性，作者使用Neuropixels探針對對照組小鼠和遭受慢性社交失敗壓力（CSDS；圖1a-e）的小鼠的BLA和vCA1進行了電生理學(xué)記錄。在蔗糖偏好測試（SPT）中，CSDS產(chǎn)生了不同程度的蔗糖偏好和社會交往的小鼠（圖1f）。這些行為特征可以將小鼠分為壓力韌性或易感性小鼠（圖1g）。易感性小鼠在SPT期間顯示出較低的舔速率，反映了快感缺失（圖1h-i）。
2. 韌性中的獎賞區(qū)分
由于作者觀察到韌性小鼠與易感小鼠相比展現(xiàn)出強烈的蔗糖尋求行為，作者尋找了在記錄的BLA和vCA1神經(jīng)元群體中獎賞和獎賞尋求行為如何被表示的具體特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在BLA中，在獎賞遞送前（遞送前）和獎賞消費期（遞送后），相比控制組或易感小鼠，韌性小鼠有最大的獎賞選擇性神經(jīng)元比例（圖2b-c）。在vCA1中，作者發(fā)現(xiàn)壓力暴露增加了所有先前受過壓力的小鼠（即韌性和易感組）中獎賞選擇性神經(jīng)元的比例。

作者接下來在群體水平上調(diào)查了獎賞選擇編碼在不同組之間的差異。在韌性小鼠中，即將選擇的蔗糖或水可以從BLA的神經(jīng)活動中更好地解碼，也比控制組或易感小鼠中的神經(jīng)元更好（圖2e-f）。

在獎賞消費后（遞送后），所有小鼠的獎賞選擇都可以從BLA活動中更好地解碼，但在韌性小鼠中解碼仍然最強。這些結(jié)果表明，韌性小鼠的BLA中，以及在較小程度上的vCA1中的神經(jīng)元，在獎賞消費之前和期間都顯示出對獎賞選擇區(qū)分的增強。
3.易感性中的意向狀態(tài)
接下來，作者通過分析導(dǎo)致易感小鼠較少選擇蔗糖獎賞的獎賞選擇序列，并將其與控制組和韌性小鼠的序列進行比較，來檢查易感小鼠中快感缺失行為的性質(zhì)。作者發(fā)現(xiàn)控制組和韌性小鼠都比易感小鼠更頻繁地從水轉(zhuǎn)換到蔗糖，并重復(fù)選擇蔗糖（圖3a-b）。相比之下，易感小鼠更頻繁地從蔗糖轉(zhuǎn)換到水獎賞，并做出更多的連續(xù)選擇水的行為。單神經(jīng)元分析揭示，只有在易感小鼠的BLA中存在基于切換獎賞或保持與前一個試驗相同的意向而不同調(diào)節(jié)的神經(jīng)元（圖3c-d）。

接下來，作者識別了獨特地表征小鼠意向保持或切換的試驗的隱藏狀態(tài)，作者稱之為意向選擇狀態(tài)（圖3k-l）。作者發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，易感小鼠的BLA在4秒的遞送前期間有顯著更高比例的這些意向選擇狀態(tài)（圖3l）�？偟膩碚f，作者的結(jié)果表明，易感小鼠的BLA神經(jīng)元評估與其過去選擇相關(guān)的未來決策，這可能導(dǎo)致行為策略，從而減少蔗糖獎賞的數(shù)量。
4. vCA1-BLA活動與快感缺失
在確立了BLA表現(xiàn)出與壓力易感性相關(guān)的不同活動模式之后，作者檢驗了是否能夠在易感小鼠中挽救對壓力的神經(jīng)生理反應(yīng)，以及挽救神經(jīng)表型是否能夠逆轉(zhuǎn)這些動物的不適應(yīng)行為。作者選擇的策略是操縱vCA1到BLA的輸入。

為了測試vCA1-BLA輸入的操縱是否會調(diào)節(jié)BLA中易感性的標(biāo)志或影響快感缺失行為，作者通過化學(xué)遺傳學(xué)增加vCA1-BLA投射神經(jīng)元的興奮性（圖4c-d）。在蔗糖偏好任務(wù)中，這種操縱增強了vCA1-BLA在遞送前期間蔗糖與水選擇的相關(guān)性（圖4e）。此外，作者發(fā)現(xiàn)激活vCA1-BLA通路增加了在BLA和vCA1中解碼獎賞選擇后的能力（圖4f-g）。

接下來，作者檢驗這種vCA1-BLA通路的操縱是否會減少在易感小鼠的BLA中觀察到的獨特意向特定狀態(tài)的發(fā)生。激活vCA1-BLA通路逆轉(zhuǎn)了BLA中壓力易感性的群體水平標(biāo)志，即逆轉(zhuǎn)了易感性表型，使其更類似于自然韌性表型；最后，作者發(fā)現(xiàn)vCA1-BLA的激活挽救了快感缺失的行為指標(biāo)。

總之，這些結(jié)果表明，激活vCA1-BLA通路挽救了易感小鼠BLA中的異常群體動態(tài)和相關(guān)的快感缺失行為標(biāo)志（圖4m）。
5.CSDS后的自發(fā)活動
最后，作者檢驗了在沒有明顯的刺激或任務(wù)要求的情況下，是否能夠在易感或韌性小鼠的BLA中檢測到不同的群體活動模式。

作者發(fā)現(xiàn)在BLA（而不是vCA1）中，易感小鼠顯示出更多的獨特神經(jīng)狀態(tài)（圖5a-c）。這表明BLA中的群體隱藏狀態(tài)的結(jié)構(gòu)可能反映了與快感缺失相關(guān)的行為。最后，作者發(fā)現(xiàn)，在BLA中使用這些神經(jīng)特征的解碼器在無刺激的任務(wù)前期更好地預(yù)測動物是否暴露于壓力，而不是僅使用與快感缺失和焦慮相關(guān)的行為測量的解碼器（圖5g）。這表明，在沒有刺激或任務(wù)要求的情況下，BLA中的神經(jīng)活動特征可能是識別慢性壓力歷史的強大生物標(biāo)志物，比經(jīng)典的社交回避和與快感缺失相關(guān)的行為等行為指標(biāo)更為強大。
結(jié)論
雖然多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙與抑郁癥和慢性壓力的動機變化有關(guān)，但這項工作為vCA1-BLA回路在調(diào)節(jié)壓力誘導(dǎo)的行為表型中的作用提供了重要證據(jù)。通過證明促進vCA1與BLA之間的通信可以使與易感性相關(guān)的神經(jīng)動態(tài)正�；�，并促進與韌性相關(guān)的神經(jīng)動態(tài)在BLA中的表現(xiàn)，作者的發(fā)現(xiàn)揭示了這一回路的功能障礙可能導(dǎo)致壓力誘導(dǎo)的不良適應(yīng)狀態(tài)。此外，這些結(jié)果強調(diào)了vCA1-BLA回路作為情緒障礙治療中神經(jīng)調(diào)節(jié)的一個有希望的靶點，并為更有效地解決壓力誘導(dǎo)的病理狀態(tài)開辟了新的途徑。

SA211 高架十字迷宮 高架十字迷宮是利用動物對新異環(huán)境的探究特性和對高懸敞開臂的恐懼形成矛盾沖突行為來考察動物的焦慮狀態(tài)。高架十字迷宮具有一對開臂和一對閉臂，高架十字迷宮距離地面較高，相當(dāng)于人站在峭壁上，使實驗對象產(chǎn)生恐懼和不安心理。高架十字迷宮被廣泛應(yīng)用于新藥開發(fā)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、動物心理學(xué)等多個學(xué)科的科學(xué)-研究和計算機輔助教學(xué)等領(lǐng)域，是醫(yī)學(xué)院校與科研機構(gòu)開展焦慮抑郁研究的經(jīng)典實驗。嚙齒類動物（例如大鼠、小鼠）有探究行為，放入高架十字迷宮后會主動探究開臂，但又懼怕開臂中高懸敞開的環(huán)境�？菇箲]藥物能夠增加開臂探究活動，致焦慮劑則相反。高架十字迷宮是進行焦慮研究的較新的方法，結(jié)果可靠。

SA226 糖水偏好實驗系統(tǒng) 糖水偏好實驗系統(tǒng)是一種用于評估嚙齒類動物快感缺失癥狀及抑郁程度的實驗方法�？旄腥笔�是抑郁癥的核心癥狀之一，表現(xiàn)為個體無法從獎勵或愉快的活動中體驗到快樂。該系統(tǒng)在標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)籠環(huán)境中，進行多通道大小鼠糖水消耗量監(jiān)測；記錄軟件能實時統(tǒng)計大小鼠的飲水次數(shù)，飲水時間，飲水量等多個指標(biāo)。

SA219 社交箱  社會交互行為測試（也叫3-Chambered Social Test）是最常用的用于評估自閉癥行為的實驗。動物交際實驗系統(tǒng)設(shè)計是在小鼠熟悉了環(huán)境后，檢測小鼠靠近位于實驗箱中裝有另一只陌生小鼠的金屬籠的時間，來判斷小鼠的社交能力。在實驗中，通常會比較小鼠靠近關(guān)有熟悉小鼠的金屬籠時間與陌生小鼠金屬籠的時間，來判斷動物的社交能力。