導(dǎo)致肝缺血/再灌（I/R）損傷性別差異的具體機(jī)制與臨床病理

肝臟缺血/再灌注損傷（I/R）是個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程,多種機(jī)制參與其中,與許多臨床病理過(guò)程相關(guān),如肝臟手術(shù)、肝移植、低血容量性休克、毒性肝損害、靜脈阻塞性疾病等。肝I/R損傷會(huì)惡化接受肝移植或肝切除（HR）手術(shù)患者的預(yù)后。不幸的是，目前尚無(wú)有效的預(yù)防方法或藥物干預(yù)措施。因此，尋找肝臟I/R損傷的影響因素，探索肝I/R損傷發(fā)生的具體機(jī)制，對(duì)制定合理的術(shù)后護(hù)理方案，采取有針對(duì)性的干預(yù)措施，提高生存率至關(guān)重要。

有研究表明，心臟、大腦、腎臟、腸和肝臟對(duì)I/R損傷的反應(yīng)存在性別差異，然而這些基于性別的差異在I/R損傷中確切的分子機(jī)制仍然不清楚。近日，西安交大第一附屬醫(yī)院肝膽外科呂毅教授、張谞豐教授團(tuán)隊(duì)在外科學(xué)頂級(jí)期刊Annals of Surgery發(fā)表了題為“SRY is a key mediator of sexual dimorphism in hepatic ischemia/reperfusion injury”的文章，揭示了肝I/R損傷基于性別的差異：男性特異性基因SRY在I/R誘導(dǎo)的肝損傷中的作用和機(jī)制，論文第一作者為西安交大第一附屬醫(yī)院董健博士、柯夢(mèng)云副研究員和武曉寧博士，呂毅教授和張谞豐教授為共同通訊作者。

肝臟是性二態(tài)性器官，張谞豐教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于肝臟疾病性別差異機(jī)制的研究。他們之前的研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體上的性別決定區(qū)域（SRY），是一種男性特異性基因，在男性/雄性肝臟表達(dá)具有重要的生理和病理意義，是促進(jìn)男性肝癌發(fā)生的重要癌基因（Cancer Letters 2017）。盡管SRY在男性肝臟中表達(dá)，但SRY在肝臟中的病理生理功能仍然未知。

女性較男性對(duì)于I/R損傷具有更強(qiáng)的耐受性

研究人員通過(guò)分析來(lái)自多個(gè)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的1775例接受HR患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與女性相比，阻斷肝門(mén)后男性對(duì)于I/R損傷更敏感。為了驗(yàn)證I/R損傷嚴(yán)重程度的性別差異，他們還建立了小鼠肝I/R模型。結(jié)果Suzuki評(píng)分、血清ALT和AST水平都表明女性較男性對(duì)于I/R損傷具有更強(qiáng)的耐受性。

肝臟I/R損傷期間SRY上調(diào)

為了研究肝I/R中基于性別差異的可能機(jī)制，研究人員對(duì)缺血1小時(shí)后的小鼠肝臟組織取樣，然后改變預(yù)先指定的再灌注時(shí)間。通過(guò)qPCR檢測(cè)Y染色體上的小鼠雄性特異性區(qū)域的表達(dá)。結(jié)合免疫染色和體外實(shí)驗(yàn)等數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)SRY的過(guò)表達(dá)可能在促進(jìn)男性肝臟I/R或缺氧/復(fù)氧（H/R）損傷中起重要作用。

SRY的過(guò)表達(dá)加劇肝臟I/R損傷

為了進(jìn)一步研究SRY對(duì)肝臟I/R的潛在影響，研究人員建立了肝臟特異性過(guò)表達(dá)SRY轉(zhuǎn)基因小鼠模型（賽業(yè)生物構(gòu)建），其中SRY在肝細(xì)胞特異性白蛋白啟動(dòng)子的控制下表達(dá)。與WT雄性小鼠相比，SRY在TG雄性肝臟中表達(dá)顯著增加，在其他器官中的表達(dá)相當(dāng)（圖1）。

圖1. 來(lái)自SRY轉(zhuǎn)基因（TG）和野生型（WT）雄性小鼠的主要器官樣品中的SRY蛋白水平

研究人員對(duì)其同窩WT對(duì)照進(jìn)行I/R損傷。通過(guò)缺氧/復(fù)氧刺激處理來(lái)自TG和WT小鼠的原代肝細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。H＆E染色的肝切片、Suzuki得分、血清ALT和AST的水平等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明H/R處理可引起明顯的肝細(xì)胞損傷，SRY過(guò)表達(dá)可顯著促進(jìn)肝損傷。炎癥反應(yīng)的發(fā)展在肝I/R損傷的整個(gè)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。與WT小鼠相比，雄性TG小鼠中SRY的過(guò)表達(dá)加劇了肝臟的I/R損傷，表現(xiàn)為體內(nèi)和體外炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡增加。SRY異位表達(dá)的雌性TG小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與雄性TG小鼠一致。

肝臟I/R損傷性別差異的機(jī)制

接下來(lái)的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SRY與糖原合酶激酶3b（GSK-3b）和b-catenin相互作用，并促進(jìn)b-catenin的磷酸化和降解，從而導(dǎo)致下游FOXO的抑制以及NF-kB和TLR4信號(hào)的激活。此外，b-catenin的激活幾乎完全逆轉(zhuǎn)了SRY過(guò)表達(dá)介導(dǎo)的肝I/R損傷的惡化。

圖2. SRY促進(jìn)肝臟I/R損傷的潛在機(jī)制示意圖

總而言之，該研究首次揭示了男性特異性基因SRY介導(dǎo)的肝I/R損傷的機(jī)制，表明SRY-bcatenin相互作用對(duì)于SRY介導(dǎo)的肝I/R損傷是必不可少的，而SRY-b-catenin軸是這些病理狀況的潛在治療靶標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)為肝I/R損傷性別差異提供了新的證據(jù)，并可能通過(guò)開(kāi)發(fā)減少肝I/R相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的新型療法，幫助男性和女性個(gè)性化治療。

原文檢索：

SRY is a Key Mediator of Sexual Dimorphism in Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury.

DOI: 10.1097/SLA.0000000000004422.

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