“氣體-離子”雙效應(yīng)心臟補片助力心梗修復重建微循環(huán)

研究背景:
心肌梗死（MI）是因血液供應(yīng)中斷引發(fā)的高致死率疾病。缺血缺氧致使心肌細胞死亡，引發(fā)纖維化和瘢痕，進而導致電信號傳導紊亂、心臟收縮不同步，最終發(fā)展為心力衰竭。目前臨床主要采用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和溶栓藥物恢復血管化，但常忽視缺血性內(nèi)皮損傷和血栓碎裂引發(fā)的微循環(huán)功能障礙，而微循環(huán)異常又與心室重構(gòu)及心衰密切相關(guān)。傳統(tǒng)血管化手段干預(yù)效果有限，難以構(gòu)建完整的微循環(huán)和側(cè)支循環(huán)系統(tǒng)，因此亟需有效策略促進心肌梗死修復。

近年來，工程化心臟補片（ECPs）被證實可改善梗死心肌再生微環(huán)境，但其基于細胞移植或細胞因子分泌的血管化策略，因梗死區(qū)缺氧微環(huán)境和免疫原性限制，僅能實現(xiàn)部分血管化，無法有效恢復血供。前期研究發(fā)現(xiàn)，ECPs內(nèi)構(gòu)建血管通道可促進修復，推測其或能構(gòu)建微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)彌補現(xiàn)有策略不足。

供氧是促進血管再生和拯救心肌的關(guān)鍵，傳統(tǒng)載氧材料因釋氧短且難控而療效有限。過氧化物衍生物因長期釋氧及釋放功能性離子（如鍶離子）的雙重優(yōu)勢，更適用于微循環(huán)重建。鍶離子可避免鈣通道障礙，改善心肌血管化和功能。因此，構(gòu)建過氧化鍶長效釋氧及活性離子的雙重干預(yù)平臺，有望有效誘導血管化并拯救缺氧心肌。

基于此，廣州醫(yī)科大學王樂禹教授團隊在Biomaterials雜志上發(fā)表“A functional cardiac patch with “gas and ion” dual-effect intervention for reconstructing blood microcirculation in myocardial infarction repair”相關(guān)文章。

研究結(jié)果：

1. OSMs和GMA@OSM的制備和表征
本文介紹的 GMA@OSM 復合水凝膠用于心肌梗死修復，核心成分為包裹 SrO_₂的疏水性 PCL 微球，可持續(xù)釋放氧氣和鍶離子。水凝膠形成宏觀連通大孔結(jié)構(gòu)，利于細胞遷移和血管生成，力學性能良好且抗溶脹。其電導率接近天然心肌，缺氧下可持續(xù)產(chǎn)氧，改善酸性微環(huán)境，生物降解性良好，為心肌梗死修復提供有效策略。

圖1 GMA@OSM的形態(tài)、力學和導電特性及其對氧氣和鍶的緩釋作用

2. GMA@OSM 在體外實驗中對心肌細胞（CMs）缺氧損傷的保護作用
心肌梗死后過量活性氧（ROS）會加劇細胞壞死，GMA 水凝膠通過苯基硼酸鍵清除羥基自由基，保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷。GMA@OSM 在缺氧環(huán)境中通過產(chǎn)氧提高細胞內(nèi)氧含量，減少細胞凋亡，維持線粒體膜電位穩(wěn)定，提升 ATP 含量，有效保護低氧環(huán)境下的心肌細胞。

圖2 GMA@OSM 水凝膠在缺氧條件下的生物學功能表現(xiàn)

3. GMA@OSM 對體外缺氧條件下心肌細胞（CMs）功能化及同步收縮的影響
心肌細胞的電信號傳導和收縮依賴 α-actinin 和 Cx43 等蛋白，缺氧會導致電傳導受損和異步收縮。GMA@OSM 通過離子導電性增強細胞電信號傳遞，使缺氧后心肌細胞保持相對完整的肌節(jié)結(jié)構(gòu)，且相關(guān)功能蛋白表達增加。檢測顯示，該組心肌細胞瞬時 Ca²⁺流信號強、頻率高，整體收縮幅度和頻率顯著更優(yōu)，表明其能有效維持心肌電 - 收縮耦合，減輕缺氧損傷并維持心肌細胞功能化及同步收縮能力。

圖3 缺氧條件下不同水凝膠上心肌細胞（CMs）的功能特性

4. GMA@OSM 的體外促血管生成作用
血管生成依賴內(nèi)皮細胞增殖與遷移。實驗表明，GMA@OSM 水凝膠釋放的鍶離子可顯著提升內(nèi)皮細胞遷移速率，缺氧處理后 Ki67 陽性細胞數(shù)顯著高于其他組，表明該水凝膠通過氧氣和鍶離子雙重作用促進內(nèi)皮細胞增殖與遷移，發(fā)揮促血管生成效應(yīng)。

5. GMA@OSM 與體內(nèi)梗死心肌之間微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的形成
通過實驗證實，GMA@OSM 水凝膠釋放的氧氣和鍶離子可誘導梗死心肌與水凝膠間形成高密度、成熟且具功能的微循環(huán)血管網(wǎng)絡(luò)，血管化深度和小血管密度顯著優(yōu)于其他組，相關(guān)基因表達上調(diào)。該網(wǎng)絡(luò)有效緩解供血不足，表明雙重干預(yù)策略是構(gòu)建側(cè)支循環(huán)的有效方法。

圖4 GMA@OSM ECP對微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)形成的影響