星形膠質(zhì)細(xì)胞“三重攻擊”加速阿爾茨海默病進(jìn)程的關(guān)鍵分子

2025年5月22日德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心張春立團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表文章揭示星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45引起神經(jīng)炎癥、突觸丟失和膠質(zhì)細(xì)胞再生促進(jìn)阿爾茨海默病動(dòng)物模型神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程。
 

1、過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G引起神經(jīng)炎癥和突觸丟失
AD(阿爾茨海默�。┠Ｐ�5xFAD小鼠海馬和皮層GADD45G表達(dá)上調(diào)，GADD45A表達(dá)下調(diào)，GADD45B表達(dá)不發(fā)生變化。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5xFAD小鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源GADD45G表達(dá)顯著上調(diào)，神經(jīng)元來(lái)源GADD45G表達(dá)未發(fā)生變化。單細(xì)胞測(cè)序也發(fā)現(xiàn)AD患者大腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G表達(dá)顯著上調(diào)。

利用病毒工具特異性過(guò)表達(dá)海馬腦區(qū)GADD45G可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，增加Iba1熒光強(qiáng)度，減少I(mǎi)ba1陽(yáng)性細(xì)胞分支結(jié)構(gòu)，并引起炎癥因子Il1a、Cd86和Ccl2水平升高。過(guò)表達(dá)海馬腦區(qū)GADD45G后海馬腦區(qū)突觸蛋白PSD95和SYP水平降低，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬PSD95和SYP陽(yáng)性突觸結(jié)構(gòu)增多，星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬PSD95陽(yáng)性突觸結(jié)構(gòu)并不出現(xiàn)增加。

離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)原代星形膠質(zhì)細(xì)胞接受過(guò)表達(dá)GADD45G病毒處理后培養(yǎng)基中C3、Lcn2和S1pr3表達(dá)增加，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞呈激活狀態(tài)。原代神經(jīng)元在接受上述培養(yǎng)基后可降低突觸蛋白PSD95和SYP水平，敲低GADD45G可阻斷這種降低。原代神經(jīng)元過(guò)表達(dá)GADD45G病毒后并不影響PSD95和SYP水平。在體鈣成像檢測(cè)到接受過(guò)表達(dá)GADD45G病毒處理培養(yǎng)基后海馬神經(jīng)元鈣離子活性降低。
 

 
圖1、過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G引起突觸丟失

2、GADD45G-MAP3K4信號(hào)調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)
為進(jìn)一步研究星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G與神經(jīng)元的互作機(jī)制，對(duì)過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G小鼠大腦組織進(jìn)行質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)MAP3K4蛋白表達(dá)最為富集。免疫共沉淀技術(shù)發(fā)現(xiàn)GADD45G與MAP3K4存在互作。單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)表明過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G可引起IκB、NF-κB、干擾素-β、干擾素-γ和腫瘤壞死因子等多個(gè)炎癥因子表達(dá)上調(diào)。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G可增減p65, IRF3和p38磷酸化水平，敲低MAP3K4可阻斷上述變化，這些結(jié)果表明GADD45G-MAP3K4信號(hào)調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)。
 

圖2、GADD45G-MAP3K4信號(hào)調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)

3、星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G參與AD發(fā)病進(jìn)程
6月齡5xFAD小鼠海馬腦區(qū)存在顯著的Aβ斑塊沉積，突觸蛋白表達(dá)下降，在敲除GADD45G可顯著降低Aβ斑塊，減少反應(yīng)性膠質(zhì)增生，增加突觸蛋白表達(dá)。1月齡5xFAD小鼠在接受過(guò)表達(dá)GADD45G后Aβ斑塊沉積增多，出現(xiàn)顯著反應(yīng)性膠質(zhì)增生，突觸蛋白表達(dá)下降，而同月齡接受對(duì)照病毒注射的1月齡5xFAD小鼠并不出現(xiàn)類(lèi)似的病理變化。特異性敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G可顯著減少5xFAD小鼠海馬Aβ斑塊沉積、反應(yīng)性膠質(zhì)增生減少，并能顯著改善空間記憶障礙。
 

圖3、敲除GADD45G減緩AD發(fā)病進(jìn)程

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞GADD45G作為“病理傳感器”響應(yīng)通過(guò)引起膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)炎癥反應(yīng)響應(yīng)脂多糖刺激和AD模型退行性病變。

參考文獻(xiàn)：Shen T, Tai W, Jiang D, Ma S, Zhong X, Zou Y, Zhang CL. GADD45G operates as a pathological sensor orchestrating reactive gliosis and neurodegeneration. Neuron. 2025 May 19:S0896-6273(25)00345-9. doi: 10.1016/j.neuron.2025.04.033. Epub ahead of print. PMID: 40409253.

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