文獻解讀：浙江大學(xué)方向明團隊破解重癥肺炎的神經(jīng)環(huán)路“開關(guān)”

1、CeA抑制性神經(jīng)元調(diào)控重癥肺炎疾病進程
小鼠感染大劑量的大腸桿菌后誘發(fā)重癥肺炎時可顯著激活大腦下丘腦室旁核、杏仁核中央核（CeA），免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)激活的CeA神經(jīng)元絕大多數(shù)是抑制性神經(jīng)元。在感染大腸桿菌期間化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活CeA抑制性神經(jīng)元可顯著增加Il-1β、Il-6和腫瘤壞死因子α和趨化因子（Ccl2和Cxcl2）的表達，促進中性粒細胞和單核細胞浸潤，加重肺組織損傷，降低中度和重度肺炎模型小鼠存活率。抑制CeA抑制性神經(jīng)元后可減少重度肺炎模型小鼠的炎癥反應(yīng)，減少中性粒細胞和單核細胞浸潤，減弱肺組織損傷，提高小鼠存活率，這些結(jié)果表明CeA抑制性神經(jīng)元在重癥肺炎的疾病進程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。
 

 
圖1、激活CeA抑制性神經(jīng)元加重重癥肺炎疾病進程

2、CeA→RVLM→肺交感神經(jīng)通路調(diào)控重癥肺炎疾病狀態(tài)
小鼠肺部組織注射逆行示蹤病毒可在背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)、結(jié)狀-巖神經(jīng)節(jié)、下丘腦室旁核、CeA、延髓腹外側(cè)頭端（RVLM）等區(qū)域觀察到熒光信號標記的纖維。在GAD2-cre小鼠注射順行示蹤病毒，在肺組織注射逆行病毒，在RVLM區(qū)域可觀察到順行和逆行標記的熒光信號，表明存在CeA→RVLM→肺通路。

頸上神經(jīng)節(jié)(SCG)是參與呼吸調(diào)節(jié)的關(guān)鍵交感神經(jīng)節(jié)。激活CeA抑制性神經(jīng)元可增加SCG區(qū)域神經(jīng)元的激活和酪氨酸羥化酶的表達。反之，抑制CeA抑制性神經(jīng)元減少SCG區(qū)域神經(jīng)元的激活，并降低酪氨酸羥化酶的表達。

為進一步證實肺交感神經(jīng)節(jié)在重癥肺炎細胞因子風暴中的作用，研究人員通過給予去甲腎上腺素能拮抗劑后可顯著降低肺組織酪氨酸羥化酶的表達，減少去甲腎上腺素的釋放，降低炎癥因子釋放，減弱肺組織損傷，提高小鼠存活率。切除頸上神經(jīng)節(jié)也能發(fā)揮上述改善作用。

圖2、示蹤實驗表明存在CeA→RVLM→肺通路

3、CeA抑制性神經(jīng)元通過巨噬細胞Adrb2信號增強細胞因子風暴
單細胞測序?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)中度和重癥肺炎小鼠肺組織中性粒細胞和巨噬細胞比例增多，T和B細胞比例減小，其中中性粒細胞和巨噬細胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征變化最為顯著。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)CX3CR1陽性間質(zhì)巨噬細胞更加靠近肺交感神經(jīng)節(jié)和氣道上皮細胞的上皮細胞粘附分子層周圍。進一步根據(jù)分子表達特征將間質(zhì)巨噬細胞分為三個亞簇：Mac1、Mac2和Mac3。相對于Mac1和Mac3，重癥肺炎小鼠模型中Mac2亞簇增多更為顯著。這些亞簇均富集表達β2-腎上腺素受體基因Adrb2，其中Mac2表達最多。重癥肺炎小鼠交感神經(jīng)節(jié)CX3CR1和Adrb2雙陽性巨噬細胞數(shù)量顯著增加。

重癥肺炎模型小鼠激活CeA抑制性神經(jīng)元可增加Mac2亞簇數(shù)量。反之，抑制CeA抑制性神經(jīng)元減少Mac2亞簇數(shù)量。譜系細胞追蹤實驗發(fā)現(xiàn)Mac2亞簇巨噬細胞來源于單核細胞。流式細胞實驗表明重癥肺炎模型小鼠Mac2亞簇巨噬細胞Il-1β、Il-6和腫瘤壞死因子α和趨化因子（Ccl2和Cxcl2）的表達增加。重癥肺炎模型小鼠接受Adrb2選擇性拮抗劑注射后Mac2亞簇巨噬細胞數(shù)量顯著減少，促炎癥因子表達減少，肺組織損傷減弱，存活率提高。在特異性敲除CX3CR1陽性細胞Adrb2也可發(fā)揮類似的作用。
 

圖3、重癥肺炎肺交感神經(jīng)節(jié)周圍CX3CR1和Adrb2雙陽性巨噬細胞增多

總結(jié)：
本文揭示重癥肺炎模型細胞因子風暴發(fā)生的神經(jīng)機制：重癥肺炎感染期間激活CeA抑制性神經(jīng)元，并通過CeA→RVLM→肺交感神經(jīng)通路促進去甲腎上腺素釋放，進一步激活肺交感神經(jīng)周圍Adrb2陽性巨噬細胞，誘發(fā)細胞因子風暴。

參考文獻：Li et al., A brain-to-lung signal from GABAergic neurons to ADRB2+ interstitial macrophages promotes pulmonary inflammatory responses, Immunity (2025),https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.005

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎(chǔ)上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

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