生物3D打印在模擬人體組織器官及個性化醫(yī)療中的應用
本文綜述了生物打印在模擬人體組織器官及個性化醫(yī)療中的應用，重點介紹了材料擠出、噴射、 vat 光聚合等生物打印技術(shù)，分析了生物墨水中天然與合成聚合物的類型及修飾策略，探討了聚合物的流變學、剛度、降解性等關(guān)鍵性能，闡述了多能干細胞（如 iPSC） 在生物打印中的應用潛力，并列舉了心臟、肌肉骨骼、皮膚、肝臟、血管及癌癥等生物打印組織模型的研究進展，最后討論了該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)與未來前景，強調(diào)生物打印在個性化醫(yī)療中的重要價值。
思維導圖
1. 引言
4. 聚合物的結(jié)構(gòu)與性能
5. 多能干細胞與生物打印
6. 生物打印的組織模型
7. 結(jié)論與展望
關(guān)鍵問題：
不同生物打印技術(shù)在打印精度和適用材料上有何核心差異？
答案：材料擠出技術(shù)分辨率較低（~20-200μm），適用于高粘度材料（30-25×10³ mPa・s）；材料噴射分辨率較高（~45-220μm），僅適用于低粘度材料（1-150 mPa・s）；vat 光聚合（如 2PP）分辨率最高（100nm），適合低粘度光敏感材料；激光輔助技術(shù)（LIFT）無噴嘴限制，粘度范圍 1-300 mPa・s，分辨率～20μm。
生物墨水設(shè)計中需平衡哪些關(guān)鍵性能，以同時滿足打印需求和組織成熟？
答案：需平衡可打印性（如粘度、剪切 thinning、屈服應力）與生物相容性（細胞活力、粘附），力學性能（剛度匹配目標組織）與降解性（匹配組織再生速率），以及生物活性（如細胞粘附基序、酶切位點）。例如，gelMA 需通過調(diào)節(jié)甲基丙烯�；潭绕胶獯蛴【群图毎δ堋�
多能干細胞（如 iPSC）在生物打印中應用的主要挑戰(zhàn)是什么？
答案：iPSC 對剪切應力敏感，生物打印過程中的高剪切可能導致細胞損傷；需設(shè)計特定生物墨水以維持其 pluripotency 或引導定向分化；打印后構(gòu)建體的長期培養(yǎng)中，需模擬體內(nèi)微環(huán)境以支持組織成熟，如血管化以避免缺氧。
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- 現(xiàn)有模型缺陷：2D 細胞培養(yǎng)忽略組織微環(huán)境復雜性，動物模型因遺傳、生理差異導致人體預測性差。
- 生物打印的價值：通過精確空間定位材料和細胞，生成具有復雜功能和結(jié)構(gòu)的 3D 組織類似物，為組織工程（TE）和再生醫(yī)學（RM）提供新途徑。
- 材料擠出系統(tǒng)：通過氣動、活塞或螺桿驅(qū)動，以連續(xù)細絲逐層沉積生物墨水，粘度要求 30-25×10³ mPa・s，需具備剪切變稀特性，分辨率 20-200μm，優(yōu)勢是兼容性強、操作簡便，但高剪切力可能影響細胞活力，可通過交聯(lián)、共擠出等策略提升穩(wěn)定性。
- 材料噴射技術(shù)：以液滴形式沉積，分連續(xù)流式和按需滴落式，按需滴落式通過壓電、熱等方式驅(qū)動，粘度需為水的 10-100 倍（約 3.5-30 mPa・s），分辨率 45-220μm，高分辨率但粘度范圍窄、易堵塞噴嘴，不同驅(qū)動方式各有特點。
- Vat 光聚合技術(shù)：基于光引發(fā)聚合，含立體光刻（SLA，分辨率約 1μm）和雙光子聚合（2PP，分辨率 100nm），需光敏感材料，自由基和 UV 光可能損傷細胞。
- 激光輔助生物打�。↙IFT）：以脈沖激光轉(zhuǎn)移材料，無需噴嘴，粘度范圍 1-300 mPa・s，分辨率約 20μm，激光能量可能導致細胞死亡，需優(yōu)化參數(shù)。
3. 生物墨水中的聚合物
- 基礎(chǔ)聚合物：
- 天然聚合物：如膠原（生物活性高但力學穩(wěn)定性低）、明膠（熱可逆凝膠）、海藻酸鹽（離子交聯(lián)）、透明質(zhì)酸（HA，可修飾增強穩(wěn)定性）。
- 合成聚合物：如 PEG（生物惰性，可修飾生物活性基團）、PNIPAAm（溫敏性）、自組裝肽（生物相容性好）。
- 交聯(lián)修飾：
- 化學交聯(lián)：(甲基) 丙烯�；⒘虼� - 烯反應、酶介導交聯(lián)（如 HRP 催化酪胺）等。
- 物理交聯(lián)：肽 / 寡核苷酸共軛、主 - 客體相互作用（如 β- 環(huán)糊精與金剛烷）等。
- 生物墨水功能化：引入細胞粘附基序（如 RGD 肽）、酶切位點（如 MMP 敏感肽）以增強生物活性。
4. 聚合物的結(jié)構(gòu)與性能
- 流變學：
- 粘度：影響可打印性和細胞活力，擠出型墨水粘度通常 30-25×10³ mPa・s。
- 剪切 thinning：降低噴嘴內(nèi)粘度，保護細胞，如 gelMA 的剪切 thinning 特性。
- 屈服應力：防止細胞沉降和打印后變形，合適范圍 2 Pa-2 kPa。
- 剛度與網(wǎng)絡(luò)拓撲：剛度影響細胞分化（如 1kPa 適合神經(jīng)細胞，100kPa 適合骨細胞），網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性可能促進細胞重塑。
- 降解性：通過酶解（如 MMP 敏感交聯(lián)）或水解實現(xiàn)，需匹配組織再生速率。
5. 多能干細胞與生物打印
- 應用價值：iPSC 可來源于患者，攜帶遺傳突變，適合疾病建模和個性化治療。
- 挑戰(zhàn)：干細胞對剪切力敏感，需優(yōu)化生物墨水的流變學和剛度以維持其表型和分化能力。
6. 生物打印的組織模型
- 心臟：模擬心肌層結(jié)構(gòu)，使用 iPSC 衍生心肌細胞，實現(xiàn)同步收縮。
- 肌肉骨骼：構(gòu)建骨 - 軟骨界面模型，通過共擠出增強力學性能。
- 皮膚：生成含表皮和真皮的全層模型，模擬屏障功能。
- 肝臟：復刻肝小葉結(jié)構(gòu)，用于藥物代謝和毒性測試。
- 血管：通過犧牲墨水構(gòu)建可灌注通道，模擬血管網(wǎng)絡(luò)。
- 癌癥：模擬腫瘤微環(huán)境（TME），用于研究轉(zhuǎn)移和藥物篩選。
7. 結(jié)論與展望
- 挑戰(zhàn)：技術(shù)分辨率與速度的平衡、生物墨水性能優(yōu)化、臨床轉(zhuǎn)化的標準化與監(jiān)管。
- 前景：4D 生物打印、器官芯片集成、干細胞與基因編輯結(jié)合，推動個性化醫(yī)療發(fā)展。
關(guān)鍵問題：
不同生物打印技術(shù)在打印精度和適用材料上有何核心差異？
答案：材料擠出技術(shù)分辨率較低（~20-200μm），適用于高粘度材料（30-25×10³ mPa・s）；材料噴射分辨率較高（~45-220μm），僅適用于低粘度材料（1-150 mPa・s）；vat 光聚合（如 2PP）分辨率最高（100nm），適合低粘度光敏感材料；激光輔助技術(shù)（LIFT）無噴嘴限制，粘度范圍 1-300 mPa・s，分辨率～20μm。
生物墨水設(shè)計中需平衡哪些關(guān)鍵性能，以同時滿足打印需求和組織成熟？
答案：需平衡可打印性（如粘度、剪切 thinning、屈服應力）與生物相容性（細胞活力、粘附），力學性能（剛度匹配目標組織）與降解性（匹配組織再生速率），以及生物活性（如細胞粘附基序、酶切位點）。例如，gelMA 需通過調(diào)節(jié)甲基丙烯�；潭绕胶獯蛴【群图毎δ堋�
多能干細胞（如 iPSC）在生物打印中應用的主要挑戰(zhàn)是什么？
答案：iPSC 對剪切應力敏感，生物打印過程中的高剪切可能導致細胞損傷；需設(shè)計特定生物墨水以維持其 pluripotency 或引導定向分化；打印后構(gòu)建體的長期培養(yǎng)中，需模擬體內(nèi)微環(huán)境以支持組織成熟，如血管化以避免缺氧。
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