空間組學技術助力高精度解析肺纖維化空間演化路徑
題目：Spatial transcriptomics identifies molecular niche dysregulation associated with distal lung remodeling in pulmonary fibrosis.
期刊：Nature genetics
IF：29
Doi: 10.1038/s41588-025-02080-x
研究背景
肺纖維化（PF）是一類進展性肺部疾病，表現(xiàn)為遠端肺組織結構和細胞組成的大規(guī)模改變。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是其中最常見且最嚴重的類型，患者預后極差，多數(shù)在診斷后3至5年內(nèi)死亡或需肺移植，現(xiàn)有的治療手段僅能部分減緩病情。
IPF的病理特點具有顯著的空間異質(zhì)性，纖維化嚴重的病灶常與結構相對完整的肺泡結構相鄰存在，表現(xiàn)為病變非同步發(fā)展。此外，IPF肺中常出現(xiàn)異常的近端上皮化生、黏液囊性結構及纖維母細胞灶，這些現(xiàn)象共同推動疾病進展。
IPF病變在空間上存在多條并行的病理進程，從空間上理解細胞分布及分子間相互作用極為關鍵。傳統(tǒng)的多組學技術難以揭示肺組織的細胞復雜性和空間異質(zhì)性，本研究采用高細胞分辨率的空間轉錄組技術，系統(tǒng)地解析了肺纖維化病灶的空間組織架構和分子演變軌跡，揭示了肺纖維化過程中多階段、多路徑的并行演化過程。
主要結論
1.空間原位測序繪制肺組織圖譜及纖維化特征
利用空間原位檢測技術，研究團隊對45個遠端肺組織樣本進行了亞細胞級的空間表達分析，繪制了覆蓋47種細胞類型、超過160萬個細胞的肺組織圖譜。識別出肺纖維化過程中多種關鍵的細胞狀態(tài)及其空間分布特征：包括位于纖維化區(qū)域邊緣的 KRT5⁻/KRT17⁺ 轉化型上皮細胞，與鄰近的 CTHRC1⁺/FAP⁺ 激活型成纖維細胞，它們在疾病早期形成了組織結構重塑的關鍵區(qū)域。同時，晚期病灶中發(fā)現(xiàn)的 SPP1⁺ 巨噬細胞在空間上逐漸取代了原有的 FABP4⁺ 亞群，反映了免疫細胞組成的動態(tài)調(diào)整和重塑過程。
肺纖維化中KRT5⁻/KRT17⁺轉化型上皮細胞在纖維化區(qū)域邊緣的空間定位與脫離特征2.Visium HD驗證成纖維細胞與其他細胞之間的空間分布特征
為進一步驗證所發(fā)現(xiàn)的空間表達模式，研究團隊選取其中兩例樣本，利用 Visium HD空間轉錄組平臺進行補充驗證。結果顯示，在纖維化前緣區(qū)域，Visium HD 明確復現(xiàn)了 KRT17⁺ 上皮細胞與 CTHRC1⁺ 成纖維細胞的空間共定位，印證了前期所揭示的早期組織的重塑區(qū)域。此外，Visium HD 同樣檢測到 FABP4⁺ 與 SPP1⁺ 巨噬細胞在不同病灶區(qū)域的空間分布差異，顯示 FABP4⁺ 與 SPP1⁺ 巨噬細胞在不同病灶區(qū)域呈現(xiàn)出明顯的空間分布差異，反映免疫細胞群體組成和功能狀態(tài)隨著疾病進展發(fā)生階段性變化。
Visium HD驗證的肺纖維化生態(tài)位中KRT5⁻/KRT17⁺細胞空間脫離3.機器學習構建肺纖維化的空間級疾病進程模型
在此基礎上，研究團隊進一步引入機器學習算法，對肺泡結構進行自動識別與空間重建，并結合細胞狀態(tài)與空間分布的層級關系，構建出一條從健康肺泡 → 上皮增殖 → 細胞轉化 → 成纖維活化 → 晚期免疫浸潤的空間“偽時間”演化軸（基于空間結構排序+細胞狀態(tài)演變構建的空間軌跡），清晰地描繪出肺纖維化多階段、多路徑并行演化的過程。綜合分析多種細胞的空間分布與轉錄狀態(tài)，研究明確了上皮細胞轉化、成纖維細胞擴增及免疫譜系轉換在空間層級中的時間序列及相互聯(lián)系，構建了肺纖維化的空間級疾病進程模型，加深了對肺纖維化病理異質(zhì)性形成機制的理解。
基于空間單元分辨率的肺泡重塑文章總結
本研究利用空間組學平臺，結合機器學習算法，實現(xiàn)了對特發(fā)性肺纖維化中多種細胞類型的精細描繪，同時揭示了其亞細胞級的空間分布特征。通過系統(tǒng)分析肺纖維化過程中關鍵細胞群的空間定位及動態(tài)變化，揭示了肺泡結構重塑的多階段空間進展過程和多條并行的纖維化進展機制。研究突破了傳統(tǒng)線性病程模型的局限，提供了肺纖維化在多個空間微環(huán)境中并行發(fā)展的新證據(jù)，也為精準分型和靶向治療提供了重要的空間分子依據(jù)。
