小鼠模型助力探究塑料污染會對后代發(fā)育的影響
塑料已成為現(xiàn)代社會不可或缺的一部分，廣泛用于制造、包裝和醫(yī)療設(shè)備等應(yīng)用。然而，它們的廣泛使用導(dǎo)致了與塑料垃圾相關(guān)的環(huán)境污染問題的出現(xiàn)。
目前，公眾對塑料污染的擔(dān)憂已延伸至其更隱蔽的形態(tài)——納米塑料。這類尺寸微�。ㄍǔ�<1微米）的塑料顆粒，源于塑料制品在使用和降解過程中的持續(xù)釋放，因其極小的體積和巨大的比表面積，可穿透生物屏障（如胎盤、血腦屏障），在生物體內(nèi)廣泛分布并長期蓄積。
納米塑料的長期健康風(fēng)險，特別是對發(fā)育關(guān)鍵窗口期的精確影響，是當(dāng)前環(huán)境健康研究的前沿與公眾關(guān)切的焦點。由于納米塑料可穿透生物屏障的特性，懷孕期間吸入納米塑料對于胎兒大腦發(fā)育的影響也成為了大眾關(guān)注的焦點。
本篇文章不局限于小鼠的體內(nèi)實驗，還利用了南模生物提供的人誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）來源的腦類器官（COs）模型，整合跨物種模型，系統(tǒng)評估了孕期暴露于聚丙烯納米塑料（PP-NPs）對胎兒腦發(fā)育的毒性作用及其機制。
01 母體PP-NPs 暴露顯著損害胎兒大腦皮層發(fā)育
研究發(fā)現(xiàn)，母體暴露于 PP-NPs 會顯著損害胎兒皮層的神經(jīng)元分化和增殖。研究者通過使用氣管內(nèi)滴注 PP-NPs 構(gòu)建體內(nèi)模型，并發(fā)現(xiàn) PP-NPs 組神經(jīng)元標(biāo)志物 TUJ1 的表達水平顯著低于對照組，表明神經(jīng)元分化受到抑制。此外，PP-NPs 組細胞增殖標(biāo)志物 KI67 的表達顯著降低。
Fig.1 Effects of prenatal exposure to PP-NPs on fetal cerebral cortical development (A) Schematic overview of the mouse experiment. (B-C) Transmission electron microscopy images and Particle size analysis of PP-NPs. (D) Representative HE staining of cerebral cortex sections. (E-F) Expression of TUJ1 in the cerebral cortex sections. (G-H) Expression of KI67 in the cerebral cortex sections. [1].
02 子代出現(xiàn)多種行為缺陷
神經(jīng)行為評估也同樣顯示，母體暴露子代存在顯著缺陷。研究者對母體暴露后的 6 周齡小鼠進行了神經(jīng)行為測試。曠場試驗中，PP-NPs 組在中央?yún)^(qū)停留時間降低41%（P<0.01），表現(xiàn)為疑似焦慮的狀態(tài)； rotarod 測試中，PP-NPs 組跌落潛伏期縮短58%（P<0.05），表明運動協(xié)調(diào)能力降低；Morris 水迷宮測試中，PP-NPs 組第 4 天的逃避潛伏期延長2.3倍（P<0.01），表明學(xué)習(xí)能力受損，平臺穿越次數(shù)減少67%（P<0.001），進一步表明其空間記憶受到嚴(yán)重損害。
Fig.2 Effects of prenatal exposure to PP-NPs on neurobehavior in mouse offspring. (A-F) Open field test. (G) The average latency to fall in rotarod test. (H-L) Morris water maze test[1].
03 腦類器官揭示PP-NPs 毒理
此外，研究者利用人源性體外類器官模型進一步探索了 PP-NPs的毒理學(xué)。暴露于 PP-NPs 的人腦類器官表現(xiàn)出生長和神經(jīng)元分化減少，50 μg/mL PP-NPs使類器官表面積縮小38%（P<0.001），關(guān)鍵神經(jīng)元標(biāo)志物如 TUJ1、MAP2和PAX6顯著下調(diào)。
Fig.3 PP-NPs inhibited growth and neuronal differentiation of human COs. (A) Schematic diagram of PP-NPs exposure on COs. (B) Morphological changes of COs in four groups on day 40. (C) Surface area of COs on day 40. (D-F) Expression of TUJ1 and CTIP2 in COs from four groups on day 40[1].
04 分子機制解析
轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)1023個基因下調(diào)，其中310個與神經(jīng)活性配體-受體相互作用（NLRI）通路相關(guān)。分子對接和熒光共定位分析進一步表明 CYSLTR1 和 PTH1R 是 PP-NPs 的關(guān)鍵分子靶點。這些發(fā)現(xiàn)為納米塑料對發(fā)育中的大腦的毒理學(xué)影響提供了新的見解，并強調(diào)了采取預(yù)防措施以保護懷孕期間胎兒神經(jīng)發(fā)育的必要性。
Fig.4 Pathway enrichment analysis and expression of common DEGs in the NLRI pathway. (A) KEGG pathway enrichment analysis based on DEGs between PP-10 group and control group. (B) KEGG pathway enrichment analysis based on DEGs between PP-50 group and control group. (C-D) GSEA analysis of neuroactive ligand-receptor interaction pathway. (E) Heatmap of the common DEGs in NLRI signaling pathway. (F) RT-qPCR analysis of CYSLTR1, PTH1R, GIPR, EDN3, PENK, and NPVF mRNA[1].
05 結(jié)論與展望
該研究首次闡明孕期吸入PP-NPs可通過抑制CYSLTR1/PTH1R 信號通路破壞胎兒神經(jīng)發(fā)育并導(dǎo)致后代神經(jīng)行為障礙。
使用小鼠模型和人腦類器官模型，該研究證明 PP-NPs 抑制神經(jīng)元分化和神經(jīng)干細胞的維持和增殖，損害認(rèn)知和運動功能，并改變參與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵信號通路。
雖然研究存在實驗中使用的納米塑料的暴露劑量和持續(xù)時間可能與實際環(huán)境暴露水平不同等局限性，但其創(chuàng)新性地整合跨物種模型（小鼠模型和人腦類器官模型）和計算生物學(xué)方法，為評估納米塑料的健康風(fēng)險提供了新思路。
南模生物提供的關(guān)鍵技術(shù)方法
人類大腦類器官的優(yōu)勢與構(gòu)建方法
1 腦類器官優(yōu)勢
源自人胚胎干細胞（ESC）或誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）的 3D 腦類器官已成為神經(jīng)毒性評估的新工具。
- 3D 類器官可復(fù)制其所代表的器官的細胞類型多樣性、組織結(jié)構(gòu)和功能。
- 腦類器官部分再現(xiàn)了胚胎大腦的發(fā)育，并概括了人腦中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和發(fā)育軌跡。
- 腦類器官已被用于評估環(huán)境污染物，可為人類的毒理學(xué)研究提供更契合的實驗數(shù)據(jù)，彌合動物模型和人類臨床試驗之間的轉(zhuǎn)化差距。
2 利用iPSC建立的腦類器官
通過利用 iPSC 誘導(dǎo)分化，腦類器官（COs）在第40天后有顯著的結(jié)構(gòu)特征，表現(xiàn)出致密的核心，邊緣顯示出光學(xué)半透明的狀態(tài)。COs 冷凍切片的免疫熒光分析顯示，類器官內(nèi)的皮質(zhì)區(qū)域由神經(jīng)祖細胞標(biāo)志物 PAX6（橙色）和神經(jīng)元標(biāo)志物 TUJ1（綠色）標(biāo)記。PAX6+ 神經(jīng)祖細胞位于心室區(qū)樣區(qū)域，而 TUJ1+ 神經(jīng)元位于心室區(qū)附近。此外，深層皮層神經(jīng)元標(biāo)志物 CTIP2 與皮質(zhì)板樣區(qū)域的 TUJ1 共表達，表明皮質(zhì)板層的形成。這些發(fā)現(xiàn)共同證實了成功產(chǎn)生具有不同神經(jīng)元層和分化區(qū)域的腦類器官。
Fig.5 Characterization of the human COs. (A) Protocol diagram of COs culture. (B) Morphological changes of COs at different time points (2, 5, 7, 10, 40, 60, 80 and 100 days). (C) Immunofluorescent staining of COs on day 40[4].
iPSC體外疾病模型研究平臺
南模生物iPSC疾病研究模型平臺擁有多年培養(yǎng)干細胞的經(jīng)驗和干細胞基因編輯技術(shù)，已建立穩(wěn)定的iPSC誘導(dǎo)系統(tǒng)，可提供高效的疾病研究模型。
iPSC體外疾病模型的優(yōu)勢：
可提供的服務(wù)內(nèi)容及交付周期如下：
若您有相關(guān)需求，歡迎撥打400-728-0660熱線，或通過南模生物微信公眾號在線咨詢，或致信marketing@modelorg.com。我們的專業(yè)團隊將竭誠為您服務(wù)！
Reference：
1.Huang, F., You, H., Tang, X. et al. Early-life exposure to polypropylene nanoplastics induces neurodevelopmental toxicity in mice and human iPSC-derived cerebral organoids. J Nanobiotechnol 23, 474 (2025). https://doi.org/10.1186/s12951-025-03561-1
關(guān)于我們
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。
