文獻(xiàn)速遞：Nature Neuroscience研究新進(jìn)展匯總（7月）

小編匯總了2025年7月在Nature Neuroscience期刊上發(fā)表的研究論文，歡迎閱覽！
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• 小膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性、模型構(gòu)建及狀態(tài)注釋
• 雙相情感障礙風(fēng)險基因的鑒定優(yōu)化
• 癲癇中神經(jīng)元過度興奮的機(jī)制
• 阿爾茨海默病中髓鞘-軸突界面的脆弱性
• 腦脊液流動新通路
• 脈絡(luò)叢頂漿分泌調(diào)控小鼠腦發(fā)育過程中的腦脊液蛋白質(zhì)組
• Lemborexant改善tau介導(dǎo)的睡眠障礙與神經(jīng)退行性
• 下丘腦-腦干神經(jīng)環(huán)路調(diào)控安全需求優(yōu)先于基本生理需求的機(jī)制
• 海馬CA1區(qū)位置細(xì)胞經(jīng)驗(yàn)依賴性編碼的神經(jīng)機(jī)制
• 基于獎賞經(jīng)驗(yàn)的海馬動態(tài)群體編碼機(jī)制
• 海馬體中擴(kuò)展性記憶表征的形成
• 自閉癥小鼠模型共有的計算與神經(jīng)異常
• 新皮層表征圖譜的穩(wěn)態(tài)維持機(jī)制

1、發(fā)育與神經(jīng)退行性疾病中小膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性、模型構(gòu)建及狀態(tài)注釋

2025年4月7日，比利時學(xué)者發(fā)表了題名為“Microglia heterogeneity, modeling and cell-state annotation in development and neurodegeneration”的綜述。
該研究綜述了小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的多功能性，包括參與腦發(fā)育、維持穩(wěn)態(tài)、清除病原體和蛋白聚集體等。小膠質(zhì)細(xì)胞的廣泛功能與其多樣的細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)，這些狀態(tài)可能與其功能動態(tài)相互影響。借助單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）技術(shù)，研究者能夠更精細(xì)地解析小膠質(zhì)細(xì)胞在健康和疾病狀態(tài)下的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。文章系統(tǒng)總結(jié)了小鼠和人類小膠質(zhì)細(xì)胞的多樣性，涵蓋發(fā)育、神經(jīng)退行性疾病、性別差異及CNS區(qū)域異質(zhì)性等方面，并探討了前沿技術(shù)及模型系統(tǒng)如何推動對小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)和功能的深入理解。此外，作者還提出了基于基因表達(dá)的細(xì)胞狀態(tài)注釋工具和建議。
DOI：10.1038/s41593-025-01931-4

2、定位基因組位點(diǎn)優(yōu)化雙相情感障礙風(fēng)險基因的鑒定

2025年6月25日，全球多個國家的學(xué)者聯(lián)合發(fā)表了題名為“Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes”的研究論文。

雙相情感障礙（BD）是一種病因復(fù)雜的遺傳性精神疾病。盡管全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已鑒定出64個風(fēng)險位點(diǎn)，但其因果SNP和基因仍不明確。本研究通過統(tǒng)計與功能精細(xì)定位方法，篩選出17個可能的因果SNP，并通過整合變異注釋、腦細(xì)胞表觀基因組注釋、腦定量性狀位點(diǎn)（QTL）及BD罕見變異外顯子測序數(shù)據(jù)，解析其功能影響。研究發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)傳遞和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因（如SCN2A、TRANK1、DCLK3等）在BD中起關(guān)鍵作用，為機(jī)制研究和治療靶點(diǎn)開發(fā)提供了候選基因。此外，研究證實(shí)精細(xì)定位效應(yīng)值可提升多基因風(fēng)險評分（PRS）的跨人群性能，并開發(fā)了高通量精細(xì)定位流程。
DOI：10.1038/s41593-025-01998-z

3、癲癇中神經(jīng)元過度興奮的機(jī)制：GABA依賴的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)抑制性突觸清除

2025年5月27日，南京大學(xué)閆超教授、蘇州大學(xué)叢啟飛教授、南京鼓樓醫(yī)院劉翔宇主任以及浙江大學(xué)李新建教授團(tuán)隊聯(lián)合發(fā)表了題名為“GABA-dependent microglial elimination of inhibitory synapses underlies neuronal hyperexcitability in epilepsy”的研究論文，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的抑制性突觸選擇性清除在神經(jīng)元過度興奮中的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇小鼠模型中，過度活躍的抑制性神經(jīng)元通過GABA能信號直接激活監(jiān)視狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞。這些被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先吞噬抑制性突觸，破壞興奮/抑制平衡，加劇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性。該反饋機(jī)制依賴于GABA-GABAB受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和補(bǔ)體C3-C3aR介導(dǎo)的突觸吞噬作用，藥物或基因阻斷這兩個通路均可有效預(yù)防抑制性突觸丟失并改善癲癇癥狀。人類顳葉癲癇組織分析也證實(shí)抑制性神經(jīng)元可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入吞噬狀態(tài)。該發(fā)現(xiàn)為理解癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新視角。
DOI：10.1038/s41593-025-01979-2

4、亞細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)與腦成像揭示阿爾茨海默病中髓鞘-軸突界面的脆弱性

2025年6月13日，美國、英國、加拿大的學(xué)者聯(lián)合發(fā)表了題名為“Myelin–axon interface vulnerability in Alzheimer’s disease revealed by subcellular proteomics and imaging of human and mouse brain”的研究論文，通過亞細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)與超分辨成像揭示了阿爾茨海默病（AD）中髓鞘-軸突界面的分子病理機(jī)制。

對AD患者尸檢腦組織及5XFAD小鼠模型的近端標(biāo)記蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，該界面存在淀粉樣前體蛋白加工、軸突生長和脂代謝等多條信號通路的紊亂。膨脹顯微鏡技術(shù)證實(shí)了關(guān)鍵蛋白在軸周間隙及結(jié)旁/副結(jié)旁通道的異常聚集，并首次觀察到β-淀粉樣蛋白在此區(qū)域的沉積。盡管髓鞘整體覆蓋率未改變，但淀粉樣斑塊相關(guān)的軸突周圍出現(xiàn)髓鞘結(jié)密度降低、髓鞘定位紊亂等結(jié)構(gòu)異常。這些發(fā)現(xiàn)表明，髓鞘-軸突界面是AD中蛋白聚集和神經(jīng)-膠質(zhì)信號失調(diào)的關(guān)鍵位點(diǎn)。
DOI：10.1038/s41593-025-01973-8

5、腦脊液流動新通路：通過軟腦膜動靜脈重疊結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)大分子與液體分流

2025年6月9日，美國、法國的學(xué)者聯(lián)合發(fā)表了題名為“A route for cerebrospinal fluid flow through leptomeningeal arterial–venous overlaps enables macromolecule and fluid shunting”的研究論文。

此研究在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一種新的腦脊液（CSF）流動通路，該通路允許大分子物質(zhì)通過軟腦膜動靜脈周圍空間的重疊區(qū)域從動脈周圍間隙轉(zhuǎn)移至靜脈周圍間隙。與已知的類淋巴系統(tǒng)不同，這一新通路能介導(dǎo)更大分子（如熒光示蹤劑）的轉(zhuǎn)運(yùn)，且在淀粉樣蛋白沉積模型小鼠中仍保持功能。研究證實(shí)，這些分散于軟腦膜表面的動靜脈重疊結(jié)構(gòu)對清除多余腦脊液至關(guān)重要，可能通過促進(jìn)腦源性大分子引流、液體分流及新生成CSF的免疫監(jiān)視來維持腦功能。這一發(fā)現(xiàn)為理解腦內(nèi)大分子清除機(jī)制提供了新視角。

DOI：10.1038/s41593-025-01977-4

6、脈絡(luò)叢頂漿分泌調(diào)控小鼠腦發(fā)育過程中的腦脊液蛋白質(zhì)組

2025年5月28日，美國學(xué)者發(fā)表了題名為“Choroid plexus apocrine secretion shapes CSF proteome during mouse brain development”的研究論文，揭示了胚胎期脈絡(luò)叢（ChP）通過頂漿分泌調(diào)控腦脊液（CSF）蛋白質(zhì)組的關(guān)鍵機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C受體激活（通過WAY-161503）可觸發(fā)持續(xù)Ca2+信號，驅(qū)動小鼠和人類ChP上皮細(xì)胞的大規(guī)模頂漿分泌，從而改變CSF蛋白質(zhì)組成。這種分泌活動能刺激腦室周圍神經(jīng)前體細(xì)胞并改變其發(fā)育軌跡。小鼠子宮內(nèi)誘導(dǎo)ChP分泌會破壞神經(jīng)前體細(xì)胞動態(tài)、大腦皮層結(jié)構(gòu)及后代行為。此外，孕期疾病或麥角酸二乙酰胺暴露也可引發(fā)胚胎ChP的協(xié)同分泌。該發(fā)現(xiàn)闡明了ChP調(diào)控大腦發(fā)育的基本分泌途徑，其紊亂可能對腦健康產(chǎn)生長期影響。
DOI：10.1038/s41593-025-01972-9

7、Lemborexant改善tau蛋白病雄性小鼠模型中tau介導(dǎo)的睡眠障礙與神經(jīng)退行性

2025年5月27日，美國學(xué)者發(fā)表了題名為“Lemborexant ameliorates tau-mediated sleep loss and neurodegeneration in males in a mouse model of tauopathy”的研究論文。
本研究在P301S/E4 tau蛋白病雄性小鼠模型中證實(shí)，雙重食欲素受體拮抗劑lemborexant可改善tau相關(guān)的睡眠-覺醒障礙，并通過抑制tau異常磷酸化，減輕慢性反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞增生和腦萎縮。值得注意的是，同樣促進(jìn)非快速眼動睡眠的非食欲素靶向藥物唑吡坦（zolpidem）未顯示類似神經(jīng)保護(hù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，食欲素受體2基因敲除或lemborexant處理均可減少野生型小鼠覺醒時間，并降低磷酸化tau的腦內(nèi)播散。這些發(fā)現(xiàn)揭示了通過食欲素受體拮抗調(diào)節(jié)睡眠來阻止tau病理進(jìn)展的治療潛力。

DOI：10.1038/s41593-025-01966-7

8、下丘腦-腦干神經(jīng)環(huán)路調(diào)控安全需求優(yōu)先于基本生理需求的機(jī)制

2025年5月28日，丹麥、瑞典的學(xué)者聯(lián)合發(fā)表了題名為“A hypothalamus–brainstem circuit governs the prioritization of safety over essential needs”的研究論文。
研究揭示了小鼠外側(cè)下丘腦區(qū)（LHA）谷氨酸能神經(jīng)元通過投射至中腦運(yùn)動促進(jìn)區(qū)腳橋核（PPN）構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路能根據(jù)環(huán)境需求優(yōu)先調(diào)控安全導(dǎo)向運(yùn)動行為。激活LHA-PPN通路可協(xié)調(diào)情境依賴性運(yùn)動，使安全需求優(yōu)先于覓食或社交等基本生理需求。該環(huán)路神經(jīng)元活動與安全尋求行為直接相關(guān)，并能整合內(nèi)外源信號，在生存決策中起關(guān)鍵作用。

DOI：10.1038/s41593-025-01975-6

9、海馬CA1區(qū)位置細(xì)胞經(jīng)驗(yàn)依賴性編碼的神經(jīng)機(jī)制

2025年4月1日，美國學(xué)者發(fā)表了題名為“Mechanisms of experience-dependent place-cell referencing in hippocampal area CA1”的研究論文。

研究通過頭固定小鼠在跑步機(jī)上執(zhí)行空間學(xué)習(xí)任務(wù)的縱向記錄，揭示了海馬CA1區(qū)位置細(xì)胞（PCs）參照框架的經(jīng)驗(yàn)依賴性調(diào)控機(jī)制。在熟悉環(huán)境中，CA1表征由空間位置參照和獎勵目標(biāo)參照的PCs均衡組成；而在新環(huán)境中，空間參照PCs會自適應(yīng)轉(zhuǎn)換為目標(biāo)參照，使CA1表征以目標(biāo)參照為主。膜電位記錄發(fā)現(xiàn)，單個CA1神經(jīng)元同時接收空間和目標(biāo)參照的突觸輸入，其輸入比例決定PCs的參照類型。行為時間尺度的突觸可塑性進(jìn)一步塑造了PCs的參照特性。這些結(jié)果表明，經(jīng)驗(yàn)依賴的突觸輸入調(diào)整通過動態(tài)重構(gòu)PCs參照框架，支持靈活認(rèn)知地圖的形成。

DOI：10.1038/s41593-025-01930-5

10、基于獎賞經(jīng)驗(yàn)的海馬動態(tài)群體編碼機(jī)制

2025年6月11日，美國學(xué)者發(fā)表了題名為“A flexible hippocampal population code for experience relative to reward”的研究論文，研究通過虛擬導(dǎo)航任務(wù)揭示海馬CA1區(qū)神經(jīng)元群體對獎賞相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的靈活編碼機(jī)制。

當(dāng)隱藏獎賞位置改變時，部分神經(jīng)元將其放電場更新至與獎賞的相對位置，構(gòu)建跨越整個任務(wù)的行為時間尺度序列。隨著學(xué)習(xí)進(jìn)展，更多神經(jīng)元被招募使這種獎賞相對表征增強(qiáng)，且其放電變化常早于獎賞位置改變后的行為適應(yīng)。與此同時，空間環(huán)境編碼通過另一動態(tài)神經(jīng)元亞群維持。該發(fā)現(xiàn)闡明了海馬群體如何并行編碼經(jīng)驗(yàn)的多維度信息，同時放大行為相關(guān)信號。

DOI：10.1038/s41593-025-01986-3

11、海馬體中擴(kuò)展性記憶表征的形成

2025年6月4日，美國學(xué)者發(fā)表了題名為“Formation of an expanding memory representation in the hippocampus”的研究論文，通過連續(xù)7天追蹤小鼠海馬CA1區(qū)位置細(xì)胞（PCs）的動態(tài)變化，揭示了記憶形成中突觸可塑性與細(xì)胞穩(wěn)定化的協(xié)同機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著學(xué)習(xí)進(jìn)展，保持穩(wěn)定位置場的PCs數(shù)量及單個PCs的穩(wěn)定性逐漸增加，最終形成由長期穩(wěn)定PCs主導(dǎo)的表征。這些穩(wěn)定PCs優(yōu)先編碼任務(wù)相關(guān)信息，其激活與行為表現(xiàn)顯著相關(guān)。行為時間尺度突觸可塑性（BTSP）伴隨PCs的初始形成和后續(xù)檢索，表明即使穩(wěn)定PCs也通過每輪的突觸重塑實(shí)現(xiàn)記憶再現(xiàn)。級聯(lián)狀態(tài)模型支持CA1 PCs通過每日活動逐步穩(wěn)定化的機(jī)制，表明記憶形成依賴于神經(jīng)元特異性突觸可塑性的概率提升，而非長期突觸權(quán)重的固定。
DOI：10.1038/s41593-025-01986-3

12、自閉癥小鼠模型共有的計算與神經(jīng)異常

2025年6月3日，美國、英國、德國、芬蘭、瑞士、荷蘭的學(xué)者聯(lián)合發(fā)表了題名為“A common computational and neural anomaly across mouse models of autism”的研究論文。
研究通過高精度嚙齒類心理物理學(xué)、行為建模和全腦單細(xì)胞記錄，發(fā)現(xiàn)攜帶Fmr1、Cntnap2或Shank3B基因突變的自閉癥模型小鼠均表現(xiàn)出決策過程中先驗(yàn)信念更新遲滯的共性計算異常。與靈活更新的對照組相比，這些小鼠的先驗(yàn)編碼權(quán)重從感覺皮層異常轉(zhuǎn)移至前額葉皮層。前額葉神經(jīng)元更傾向于編碼與長期先驗(yàn)的偏差，而感覺皮層對預(yù)期/非預(yù)期刺激的區(qū)分能力減弱。該發(fā)現(xiàn)揭示不同遺傳類型的自閉癥可能通過共同的神經(jīng)機(jī)制（前額葉-感覺皮層功能失衡）導(dǎo)致相似的行為表型。

DOI：10.1038/s41593-025-01965-8

13、新皮層表征圖譜的穩(wěn)態(tài)維持機(jī)制

2025年6月5日，德國、以色列的學(xué)者聯(lián)合發(fā)表了題名為“Homeostasis of a representational map in the neocortex”的研究論文，以小鼠聽覺皮層為模型，揭示了新皮層在神經(jīng)元缺失后維持聲學(xué)表征圖譜穩(wěn)態(tài)的機(jī)制。

通過雙光子鈣成像結(jié)合L2/3中30-40個聲音響應(yīng)神經(jīng)元的精準(zhǔn)顯微消融，發(fā)現(xiàn)消融后表征圖譜出現(xiàn)短暫紊亂，但隨后數(shù)日內(nèi)恢復(fù)�；謴�(fù)主要由最初對聲音無響應(yīng)的神經(jīng)元驅(qū)動——這些神經(jīng)元獲得響應(yīng)性并增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性結(jié)構(gòu)。相反，選擇性消融抑制性神經(jīng)元會導(dǎo)致長期紊亂，表現(xiàn)為聲音響應(yīng)失穩(wěn)。該研究將單個神經(jīng)元特性與群體水平表征圖譜穩(wěn)定性相聯(lián)系，闡明了新皮層感覺信息處理的穩(wěn)態(tài)保護(hù)機(jī)制。

DOI：10.1038/s41593-025-01982-7

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