Angiotensin II(血管緊張素Ⅱ)的作用機(jī)理及在心血管研究中的多元應(yīng)用

二、Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ）的科研應(yīng)用
1. Angiotensin II（Ang II）用于構(gòu)建動(dòng)物高血壓模型
Angiotensin II（Hypertensin II，AbMole，M6240）是一種構(gòu)建動(dòng)物高血壓模型的重要工具。有研究證實(shí)可通過皮下輸注Angiotensin II來誘導(dǎo)高血壓模型^[1]。也有文獻(xiàn)是將含有Angiotensin II的滲透泵植入小鼠體內(nèi)，以持續(xù)釋放Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ）。例如，12周齡的C57Bl/6J雄性小鼠在植入可釋放1.1 mg/kg/24h的Angiotensin II滲透泵2周后，其收縮壓在顯著升高至165.5±3.9 mmHg，并且這種高血壓狀態(tài)可以持續(xù)4周^[2]。用上述這種方法可以模擬慢性高血壓的病理過程，適用于研究長(zhǎng)期高血壓對(duì)機(jī)體的影響。Angiotensin II也可以用于構(gòu)建大鼠高血壓模型。例如，有研究使用滲透泵以 1.1mg/kg/24h的劑量持續(xù)釋放Angiotensin II，成功誘導(dǎo)了大鼠高血壓模型^[3]。Angiotensin II（Ang II）構(gòu)建動(dòng)物高血壓模型的主要機(jī)理是：在Angiotensin II輸注模型中，外源性Angiotensin II（Ang II，AbMole，M6240）直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS) ，增加循環(huán)系統(tǒng)和組織中的Angiotensin II水平，從而激活A(yù)T1受體，引起血管收縮和鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高^[4]；此外，作為一種血管收縮劑，Angiotensin II可通過作用于血管平滑肌細(xì)胞上的AT1受體，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，導(dǎo)致血管平滑肌收縮，增加外周血管阻力，從而升高血壓^[5]；并且Angiotensin II能夠通過激活NADPH氧化酶，增加活性氧（ROS）的生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少一氧化氮（NO）的生成，從而進(jìn)一步促進(jìn)血管收縮和血壓升高^[6]；此外，氧化應(yīng)激還可能通過激活多種信號(hào)通路，如ERK1/2-STAT3信號(hào)通路等，參與高血壓的發(fā)展^[7]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. Angiotensin II（Ang II）用于構(gòu)建動(dòng)物主動(dòng)脈夾層模型
Angiotensin II（Hypertensin II，AbMole，M6240）也可用構(gòu)建模式動(dòng)物（大鼠、小鼠、兔子等）主動(dòng)脈夾層模型，一般需要將Angiotensin II與β-氨基丙腈（BAPN，AbMole，M10552）或者高脂飲食聯(lián)合處理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。其中BAPN可通過飲水給藥，Angiotensin II 則一般為皮下輸注^[8]。Angiotensin II 誘導(dǎo)主動(dòng)脈夾層的機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)：Angiotensin II 可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并進(jìn)一步激活炎癥信號(hào)通路，如NF-κB，促進(jìn)炎癥因子的釋放，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的表型轉(zhuǎn)化和功能紊亂。BAPN則可抑制賴氨酸氧化酶，破壞膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而增加主動(dòng)脈壁的脆弱性。最后Angiotensin II 誘導(dǎo)的高血壓可增加主動(dòng)脈壁的剪切力，促進(jìn)主動(dòng)脈夾層的形成。

3. Angiotensin II（Ang II）用于其它心血管疾病的研究
Angiotensin II （血管緊張素Ⅱ，AbMole，M6240）還可用于其它心血管疾病的研究。Angiotensin II 可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)重塑以及炎癥反應(yīng)。例如，有研究表明Angiotensin II 可以通過激活A(yù)T1受體，促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致心肌肥大和纖維化^[9]。此外，Angiotensin II 還與動(dòng)脈粥樣硬化和血管老化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)^[10]。

4. 其它
Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ，Ang II，AbMole，M6240）也是研究感染性休克動(dòng)物模型的經(jīng)典生物活性分子。Angiotensin II 的作用機(jī)制包括對(duì)血管收縮和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。盡管內(nèi)源性Angiotensin II水平在感染性休克中通常會(huì)升高，但其受體（如AT1受體）的表達(dá)可能會(huì)因炎癥因子（如TNF-α）的作用而下調(diào)，導(dǎo)致對(duì)Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ）的反應(yīng)性降低。外源性輸注Angiotensin II可以克服這一問題^[11]。此外，Angiotensin II 可以通過增強(qiáng)髓系細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，提高細(xì)菌清除能力。Angiotensin II 還可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和分化，影響自身免疫疾�。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）的發(fā)生和發(fā)展。

三、范例詳解
1. Acta Pharmacol Sin. 2024 May;45(5):975-987.
香港中文大學(xué)的實(shí)驗(yàn)人員在上述論文中研究了內(nèi)皮細(xì)胞中的Orai1通道在正常血壓和高血壓小鼠頸總動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴性收縮（Endothelium-Dependent Contraction, EDC）中的作用。研究通過多種實(shí)驗(yàn)方法，揭示了Orai1在調(diào)節(jié)EDC中的重要性，并探討了其在高血壓狀態(tài)下的變化。實(shí)驗(yàn)人員首先通過滲透泵輸注Angiotensin II（1.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹）來建立高血壓小鼠模型。通過在頸總動(dòng)脈和主動(dòng)脈段上施用乙酰膽堿（ACh）來誘導(dǎo)EDC，并使用特定的Orai1抑制劑（如AnCoA4和YM58483）來評(píng)估Orai1在EDC中的作用。最后通過張力測(cè)量、Ca²⁺濃度測(cè)量、免疫印跡（Western blotting）、免疫熒光染色和酶聯(lián)免疫分析等實(shí)驗(yàn)，成功證明了Orai1在正常血壓和高血壓小鼠的EDC中都起著重要作用。Orai1抑制劑顯著減少了ACh誘導(dǎo)的EDC，表明Orai1參與了EDC反應(yīng)。由AbMole提供的Angiotensin II（Ang II，血管緊張素Ⅱ，AbMole，M6240）在本文中用于建立高血壓小鼠模型^[12]。

圖 1. Orai1 participates in ACh-induced EDC in carotid arteries of L-NNA-induced hypertensive mice^[12].

2. BMC Cardiovasc Disord. 2024 Feb 14;24(1):106.
青島大學(xué)附屬醫(yī)院的科研人員在該文章中研究了Sacubitril對(duì)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖和遷移的抑制作用及其機(jī)制；并探討了Notch信號(hào)通路和ERK1/2通路在Sacubitril 抑制VSMCs增殖中的作用。在實(shí)驗(yàn)中科研人員發(fā)現(xiàn)Ang II顯著增加了VSMCs的增殖和遷移，以及PCNA、MMP-9、Notch1、Jagged-1和p-ERK1/2的表達(dá)；而Sacubitril顯著減少了Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖和遷移，并降低了上述基因和蛋白的表達(dá)；在上述文章中，來自AbMole的Angiotensin II（Ang II，血管緊張素Ⅱ，AbMole，M6240）被用作刺激VSMCs增殖和遷移的誘導(dǎo)劑^[13]。

圖 2. The effect of Entresto on VSMCs proliferation stimulated by AngII^[13]

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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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