星形膠質(zhì)細胞“三重攻擊”加速阿爾茨海默病進程的關鍵分子
2025年5月22日德克薩斯大學西南醫(yī)學中心張春立團隊在Neuron雜志發(fā)表文章揭示星形膠質(zhì)細胞GADD45引起神經(jīng)炎癥、突觸丟失和膠質(zhì)細胞再生促進阿爾茨海默病動物模型神經(jīng)退行性疾病進程。
1、過表達星形膠質(zhì)細胞GADD45G引起神經(jīng)炎癥和突觸丟失
AD(阿爾茨海默�。┠Ｐ�5xFAD小鼠海馬和皮層GADD45G表達上調(diào)，GADD45A表達下調(diào)，GADD45B表達不發(fā)生變化。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)5xFAD小鼠海馬小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞來源GADD45G表達顯著上調(diào)，神經(jīng)元來源GADD45G表達未發(fā)生變化。單細胞測序也發(fā)現(xiàn)AD患者大腦組織星形膠質(zhì)細胞GADD45G表達顯著上調(diào)。
利用病毒工具特異性過表達海馬腦區(qū)GADD45G可激活星形膠質(zhì)細胞，增加Iba1熒光強度，減少Iba1陽性細胞分支結構，并引起炎癥因子Il1a、Cd86和Ccl2水平升高。過表達海馬腦區(qū)GADD45G后海馬腦區(qū)突觸蛋白PSD95和SYP水平降低，小膠質(zhì)細胞吞噬PSD95和SYP陽性突觸結構增多，星形膠質(zhì)細胞吞噬PSD95陽性突觸結構并不出現(xiàn)增加。
離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)原代星形膠質(zhì)細胞接受過表達GADD45G病毒處理后培養(yǎng)基中C3、Lcn2和S1pr3表達增加，表明星形膠質(zhì)細胞呈激活狀態(tài)。原代神經(jīng)元在接受上述培養(yǎng)基后可降低突觸蛋白PSD95和SYP水平，敲低GADD45G可阻斷這種降低。原代神經(jīng)元過表達GADD45G病毒后并不影響PSD95和SYP水平。在體鈣成像檢測到接受過表達GADD45G病毒處理培養(yǎng)基后海馬神經(jīng)元鈣離子活性降低。
圖1、過表達星形膠質(zhì)細胞GADD45G引起突觸丟失
2、GADD45G-MAP3K4信號調(diào)控免疫炎癥反應
為進一步研究星形膠質(zhì)細胞GADD45G與神經(jīng)元的互作機制，對過表達星形膠質(zhì)細胞GADD45G小鼠大腦組織進行質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)MAP3K4蛋白表達最為富集。免疫共沉淀技術發(fā)現(xiàn)GADD45G與MAP3K4存在互作。單細胞測序?qū)嶒灡砻鬟^表達星形膠質(zhì)細胞GADD45G可引起IκB、NF-κB、干擾素-β、干擾素-γ和腫瘤壞死因子等多個炎癥因子表達上調(diào)。離體實驗發(fā)現(xiàn)過表達星形膠質(zhì)細胞GADD45G可增減p65, IRF3和p38磷酸化水平，敲低MAP3K4可阻斷上述變化，這些結果表明GADD45G-MAP3K4信號調(diào)控免疫炎癥反應。
圖2、GADD45G-MAP3K4信號調(diào)控免疫炎癥反應
3、星形膠質(zhì)細胞GADD45G參與AD發(fā)病進程
6月齡5xFAD小鼠海馬腦區(qū)存在顯著的Aβ斑塊沉積，突觸蛋白表達下降，在敲除GADD45G可顯著降低Aβ斑塊，減少反應性膠質(zhì)增生，增加突觸蛋白表達。1月齡5xFAD小鼠在接受過表達GADD45G后Aβ斑塊沉積增多，出現(xiàn)顯著反應性膠質(zhì)增生，突觸蛋白表達下降，而同月齡接受對照病毒注射的1月齡5xFAD小鼠并不出現(xiàn)類似的病理變化。特異性敲低星形膠質(zhì)細胞GADD45G可顯著減少5xFAD小鼠海馬Aβ斑塊沉積、反應性膠質(zhì)增生減少，并能顯著改善空間記憶障礙。
圖3、敲除GADD45G減緩AD發(fā)病進程
總結：
本文發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞GADD45G作為“病理傳感器”響應通過引起膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)炎癥反應響應脂多糖刺激和AD模型退行性病變。
參考文獻：Shen T, Tai W, Jiang D, Ma S, Zhong X, Zou Y, Zhang CL. GADD45G operates as a pathological sensor orchestrating reactive gliosis and neurodegeneration. Neuron. 2025 May 19:S0896-6273(25)00345-9. doi: 10.1016/j.neuron.2025.04.033. Epub ahead of print. PMID: 40409253.
創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。
想了解更多內(nèi)容，獲取相關咨詢請聯(lián)系
電 話：+86-0731-84428665
伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076
徐經(jīng)理：+86-138 1744 2250
郵 箱：consentcs@163.com
