多通道電生理標(biāo)測技術(shù)助力中老年時(shí)期運(yùn)動(dòng)對衰老小鼠心臟的影響研究
HIIT和CMIT是常見有氧運(yùn)動(dòng)，效果因模型有別。有氧運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度按最大攝氧量或峰值心率進(jìn)行區(qū)分：高強(qiáng)度為攝氧量達(dá)最大的64%-90%，中等強(qiáng)度是 46%-63%，低強(qiáng)度則低于46% 。HIIT方案無標(biāo)準(zhǔn)化定義，針對老年人的綜述里，其常見為多個(gè)高低強(qiáng)度間歇周期，各間歇3 - 4分鐘。對比 CMIT，HIIT在抑制脂肪組織炎癥、改善胰島素敏感性、促進(jìn)線粒體生物合成及增強(qiáng)衰老肌肉線粒體自噬相關(guān)蛋白上有優(yōu)勢，生命后期開展還能改善衰老相關(guān)氧化應(yīng)激、抑制炎癥因子表達(dá)。不過，有研究表明8個(gè)月大開始長期中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可抑制凋亡保護(hù)心臟，而HIIT與CMIT針對20個(gè)月以上心臟衰老的全面對比（含機(jī)制差異）仍缺失 。
心臟是一個(gè)高能量需求且線粒體密集的器官，隨著年齡增長，易出現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)破壞、能量代謝缺陷和信號傳導(dǎo)異常。先前研究表明，運(yùn)動(dòng)可增加心肌線粒體數(shù)量并影響其生物合成。 現(xiàn)有知識能夠驗(yàn)證中老年時(shí)期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可減輕與年齡相關(guān)的線粒體差異和心臟表型。此外，HIIT與CMIT對心臟衰老的具體影響仍有待探索。
基于此，福州大學(xué)附屬省立醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院朱鵬立教授團(tuán)隊(duì)和黃峰教授團(tuán)隊(duì)在The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences and Medical Sciences雜志發(fā)表文章“Comparison Between the Effect of Mid-Late-Life High-Intensity Interval Training and Continuous Moderate-Intensity Training in Old Mouse Hearts”。
研究結(jié)果：
1. 中老年時(shí)期高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（HIIT）可改善體重減輕、存活率、運(yùn)動(dòng)能力及心臟功能
研究發(fā)現(xiàn)，CMIT和HIIT均能改善老年小鼠體重下降問題，且HIIT可提高其存活率。衰老會(huì)導(dǎo)致老年小鼠運(yùn)動(dòng)能力下降，但CMIT和HIIT能提升其運(yùn)動(dòng)速度，HIIT效果更優(yōu)。心臟超聲顯示，兩組均能改善左心室收縮和整體功能，僅HIIT可改善左心室舒張功能，且HIIT對心室結(jié)構(gòu)也有一定改善作用，而老年小鼠左心室質(zhì)量相對較高。
圖1 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組（HIIT）和持續(xù)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組（CMIT）對體重、存活率、運(yùn)動(dòng)能力及心臟功能的影響
2. 中老年時(shí)期運(yùn)動(dòng)可改善心臟肥厚、心肌膠原纖維沉積及血管生成
組織學(xué)檢查顯示老年小鼠心室壁增厚，CMIT可減輕心臟肥厚并降低Myh7基因表達(dá)，HIIT對此無顯著影響但升高Nppa表達(dá)。HIIT能減少老年小鼠心肌膠原纖維沉積，降低I/III型膠原比例，并通過免疫染色證實(shí)其可改善心臟組織血管生成。
圖2 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組（HIIT）和持續(xù)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組（CMIT）對老年小鼠心室肥厚、心肌膠原纖維沉積及血管生成的影響
3. 中老年時(shí)期運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的老年小鼠心臟電重構(gòu)
電標(biāo)測結(jié)果表明，老年小鼠QRS時(shí)程延長，這一改變僅能被HIIT逆轉(zhuǎn)。CMIT增強(qiáng)右心房傳導(dǎo)，但對左心房無影響，而熒光標(biāo)測發(fā)現(xiàn)其減慢心室傳導(dǎo)、增加離散度。此外，衰老心臟動(dòng)作電位時(shí)程（APD）延長，中老年運(yùn)動(dòng)進(jìn)一步延長APD90并加劇三角化。鈣調(diào)控評估表明，CMIT減慢心外膜鈣傳導(dǎo)、增加離散度。高頻刺激下，CMIT和HIIT均延長竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間。CMIT組APD適應(yīng)時(shí)間常數(shù)（Tau）顯著高于其他組（358.56）。以上結(jié)果提示，中老年時(shí)期運(yùn)動(dòng)，尤其CMIT，可能對老年小鼠心臟電生理產(chǎn)生負(fù)面影響。
圖3 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組（HIIT）和持續(xù)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組（CMIT）對離體心臟電生理的影響
圖4 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組（HIIT）和持續(xù)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組（CMIT）對動(dòng)作電位及鈣離子（Ca²⁺）調(diào)控的影響
4. 中老年時(shí)期高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（HIIT）可降低血清和心臟組織中的衰老生物標(biāo)志物
細(xì)胞衰老時(shí)會(huì)釋放一系列稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的因子，這些因子可進(jìn)一步促進(jìn)衰老進(jìn)程。研究顯示，老年小鼠血清中多數(shù)SASP水平升高，CMIT和HIIT可降低其水平。心臟組織中，兩干預(yù)均降低IL1β和Mmp3表達(dá)，僅HIIT降低IL6表達(dá)。端粒長度是端粒功能障礙和細(xì)胞衰老的標(biāo)志物。通過T/S qPCR法評估心肌細(xì)胞端粒長度。結(jié)果表明，HIIT能延長老年小鼠心肌細(xì)胞端粒長度，上調(diào)TERT表達(dá)，并降低p16、p21和 p53等衰老標(biāo)志物蛋白水平，表明HIIT在延緩心臟衰老方面效果更顯著。
圖5 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組（HIIT）和持續(xù)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組（CMIT）對衰老生物標(biāo)志物的影響
5. 中老年時(shí)期運(yùn)動(dòng)可改善老年小鼠心肌線粒體形態(tài)，而非心肌細(xì)胞凋亡
TUNEL染色及相關(guān)分析顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對老年小鼠心肌細(xì)胞凋亡標(biāo)志物無顯著影響。透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，老年對照小鼠心肌閏盤紊亂、線粒體異常，CMIT和HIIT均可改善這些異常，但HIIT會(huì)使老年小鼠心肌出現(xiàn)體積更小的異常線粒體。
圖6 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組（HIIT）和持續(xù)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組（CMIT）對心肌細(xì)胞凋亡及線粒體形態(tài)的影響
6. 中老年時(shí)期高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（HIIT）可改善心肌三磷酸腺苷（ATP）合成、線粒體生物發(fā)生、線粒體分裂及經(jīng)典線粒體自噬
研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（尤其HIIT）可增加老年小鼠心肌ATP合成。HIIT和CMIT均能增強(qiáng)CPT1B表達(dá)以促進(jìn)脂肪酸氧化，而HIIT還能通過上調(diào) GLUT1和GLUT4增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。機(jī)制上，HIIT通過PGC1α-NRF1-TFAM通路促進(jìn)線粒體生物合成，增加線粒體DNA拷貝數(shù)、CS蛋白含量及線粒體數(shù)量。在線粒體動(dòng)力學(xué)方面，HIIT逆轉(zhuǎn)了老年小鼠線粒體分裂蛋白減少和融合蛋白增加的趨勢，而CMIT主要影響MFN2蛋白。此外，老年小鼠經(jīng)典線粒體自噬減弱、泛素依賴性自噬增強(qiáng)，HIIT可緩解這一失衡，表明HIIT通過調(diào)節(jié)能量代謝、線粒體生物發(fā)生、動(dòng)態(tài)平衡及自噬過程，改善老年心肌功能，且效果優(yōu)于CMIT。
圖7 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組（HIIT）和持續(xù)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組（CMIT）對能量代謝、線粒體生物合成、運(yùn)動(dòng)能力及自噬的影響
結(jié)論：
研究表明，中老年時(shí)期運(yùn)動(dòng)可通過改善線粒體形態(tài)和功能，成為緩解心臟年齡相關(guān)變化的可行策略。高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（HIIT）除了在血管生成、代謝重塑方面具有額外優(yōu)勢，還能減少不良的電重構(gòu)，因此在臨床中對合適人群而言是極具吸引力的選擇。
本文應(yīng)用多通道電生理標(biāo)測技術(shù)（Electrical Mapping）聯(lián)合高分辨熒光標(biāo)測技術(shù)（Optical Mapping）分別對不同組小鼠離體心臟的QRS時(shí)程、傳導(dǎo)時(shí)間、傳導(dǎo)異質(zhì)性、APD、CTD等指標(biāo)進(jìn)行檢測，直接評估中老年時(shí)期運(yùn)動(dòng)對老年小鼠心臟電重構(gòu)的影響。
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