文獻(xiàn)解讀：加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)揭秘免疫細(xì)胞的全新入腦途徑中間帆結(jié)構(gòu)

2025年6月3日加州大學(xué)Kim N. Green團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)在發(fā)育期和炎癥疾病狀態(tài)下免疫細(xì)胞可通過新通道-中間帆結(jié)構(gòu)-浸潤(rùn)到大腦實(shí)質(zhì)中。
 

1、小鼠大腦中間帆結(jié)構(gòu)特征
全身輻射后給與集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑處理后可引起在大腦長(zhǎng)期的外周髓系細(xì)胞浸潤(rùn)。研究人員利用綠色熒光標(biāo)記的骨髓來源的細(xì)胞發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷全身輻射和清除大腦髓系細(xì)胞后再殖期間綠色熒光標(biāo)記的Iba1陽性細(xì)胞出現(xiàn)在海馬區(qū)域。進(jìn)一步熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)的綠色熒光標(biāo)記細(xì)胞沿著淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞神經(jīng)束延伸，并不位于軟腦膜、血管周圍間隙或脈絡(luò)叢等大腦邊界位點(diǎn)。

小鼠大腦是否也存在中間帆結(jié)構(gòu)？利用高分辨率顯微鏡觀察到小鼠全腦存在中間帆結(jié)構(gòu)，且富集表達(dá)血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物，即存在高度血管化。細(xì)胞譜系實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中間帆結(jié)構(gòu)存在外周髓系細(xì)胞。此外，主要分布在腦膜、脈絡(luò)叢和血管周圍的邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞，也富集分布在中間帆結(jié)構(gòu)。通過免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LAMININ標(biāo)記的軟腦膜結(jié)構(gòu)正好位于綠色熒光標(biāo)記細(xì)胞分布的位置，表明外周髓系細(xì)胞可能通過中間帆結(jié)構(gòu)進(jìn)入海馬實(shí)質(zhì)。
 

 
圖1、小鼠大腦中間帆結(jié)構(gòu)特征

2、中間帆結(jié)構(gòu)可作為髓系細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和進(jìn)入大腦的途徑
小膠質(zhì)細(xì)胞起源于卵黃囊衍生的祖細(xì)胞，從胚胎發(fā)育始遷移至大腦。小膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞通過血管遷移到軟腦膜和腦室附近，隨后遷移到皮層。譜系細(xì)胞追蹤發(fā)現(xiàn)在出生后第一天IBA1陽性細(xì)胞沿中間帆、和腦室的部分區(qū)域密集排列，而在大腦實(shí)質(zhì)中則很少見。在出生后第5-9天，IBA1陽性細(xì)胞仍分布在中間帆區(qū)域，并逐漸分布在丘腦和皮層等大腦實(shí)質(zhì)區(qū)域。全身輻射后綠色熒光標(biāo)記的髓系細(xì)胞進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)中，軟腦膜、硬腦膜和中間帆結(jié)構(gòu)髓系細(xì)胞數(shù)量也顯著增多，這些結(jié)果表明中間帆結(jié)構(gòu)可作為髓系細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和進(jìn)入大腦的途徑。

通過多個(gè)工具小鼠發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型中Iba1陽性細(xì)胞在大腦實(shí)質(zhì)和中間帆結(jié)構(gòu)數(shù)量均顯著增多，腦膜和中間帆結(jié)構(gòu)CCR2陽性單核細(xì)胞數(shù)量顯著增多，表明在脫髓鞘疾病進(jìn)程中髓系細(xì)胞可通過中間帆結(jié)構(gòu)進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)。

 
圖2、發(fā)育期中間帆結(jié)構(gòu)可作為髓系細(xì)胞進(jìn)入大腦的途徑

3、低劑量CSF1R抑制劑特異性減少中間帆免疫細(xì)胞浸潤(rùn)
邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞均依賴于CSF1R維持存活和功能穩(wěn)態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)低劑量CSF1R抑制劑PLX3397和PLX73086均顯著減少硬膜巨噬細(xì)胞和中間帆髓系細(xì)胞數(shù)量，也能顯著減少軟腦膜、中間帆、脈絡(luò)叢等區(qū)域邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量，但不影響小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型在接受低劑量PLX3397處理后不影響大腦實(shí)質(zhì)髓系細(xì)胞數(shù)量，降低腦膜和中間帆等區(qū)域髓系細(xì)胞數(shù)量，可延緩疾病進(jìn)程。
 

 
圖3、低劑量PLX3397降低腦膜和中間帆等區(qū)域髓系細(xì)胞數(shù)量

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)在小鼠大腦海馬下方存在特殊解剖結(jié)構(gòu)-中間帆，允許外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到大腦實(shí)質(zhì)。

參考文獻(xiàn)：Hohsfield et al., Identification of the velum interpositum as a meningeal-CNS route for myeloid cell trafficking into the brain, Neuron (2025), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.05.004

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