7-ACCA頭孢中間體相關雜質(zhì)分離純化

集研究、生產(chǎn)、經(jīng)營雜質(zhì)及相關技術為一體的牌牌科技，是一家提供雜質(zhì)制備鑒定控制服務的專業(yè)供應商。研究中心設有分離純化室，生物衍生和化學合成室，質(zhì)量分析檢測室等，擁有專業(yè)配套的日立高效液相分析色譜，安捷倫高效液相制備色譜等研發(fā)設備，自主研發(fā)的PI系列分離純化系統(tǒng)和PIPO系列高效分離材料適合于小試，中試和生產(chǎn)中產(chǎn)品的分離純化制備。為眾多藥企及醫(yī)藥科研院校提供專業(yè)的技術服務和雜質(zhì)產(chǎn)品。

頭孢菌素是我國市場用量很大的一類抗生素，其質(zhì)量一直受人關注。該類抗生素的關鍵合成起始原料7-ACA、7-ADCA、GCLE和DGCLH，以及由上述原料衍生得到的其他合成中間體，其相關雜質(zhì)含量高低，也常影響產(chǎn)品的質(zhì)量，為此，對重要起始原料其中間體一定要控制其相關雜質(zhì)。由于“化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則”中規(guī)定原料藥的雜質(zhì)含量大于0.10% 時，就要求對此雜質(zhì)進行定性分析，確定其化學結(jié)構(gòu)。但是制備雜質(zhì)過程的影響因素很多，加之藥物中存在的雜質(zhì)量極少，因此如何得到高純度、足量的雜質(zhì)單體是當前對于藥物中相關雜質(zhì)的研究難點。

 與其他合成藥物類似，頭孢類藥物有關物質(zhì)由起始原料以及中間體因素有以下幾種：（部分案例見列表）

1.  頭孢母核

由于合成以及精制不完全的原因，部分起始原料可能混入最終產(chǎn)品中。主要包括：頭孢菌素的幾種主要起始原料7-ACA、7-ADCA，以及將7-ACA碳3位上的乙酰氧甲基用其他側(cè)鏈取代得到的一系列高級中間體，如GCLE、7-TMCA、7-TDA等。

2.  C-3位和C-7位的側(cè)鏈

包括用于合成頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他美酯等的氨噻肟酸系列中間體，包括氨噻肟酸、AE-活性酯、氨噻肟酸乙酯，去甲氨噻肟酸乙酯等；合成頭孢氨芐和頭孢羥氨芐的苯甘氨酸以及對羥基苯甘氨酸。研究顯示，用于合成頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢替安等的N-甲基硫四唑(MTT)，可能與人血液凝固疾病及戒酒硫樣反應有關聯(lián)。

eg：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛，頭孢拉定等，在C-7位側(cè)鏈引入芐氨基，由后者引入一個新的手性碳原子，芐氨基的純度直接影響了終產(chǎn)品的純度。

3.  各步反應產(chǎn)生的中間體，由于反應不完全或者精制方法等因素而可能引入最終產(chǎn)品中。

       eg：頭孢西丁鈉，采用7-ACA縮合得到頭孢噻吩酸，然后在7-α位引入甲氧基，水解除去保護基后得到頭孢西丁。頭孢噻吩酸可能混入最終產(chǎn)物中。

4. 在起始原料以及中間體生產(chǎn)過程中混入的有關物質(zhì)，也可能隨反應引入最終產(chǎn)品中。

l eg:混入7-ADCA中的Δ3異構(gòu)體可能隨反應混入最終產(chǎn)物中。

  頭孢氨芐可能含有的雜質(zhì)：

  7-ADCA△3異構(gòu)體；7-ADCA△2異構(gòu)體；

  頭孢氨芐△3異構(gòu)體；頭孢氨芐△2異構(gòu)體

5.  母核開環(huán)降解

目前在頭孢類抗生素的仿制和創(chuàng)新過程中，對起始原料和中間體的方面的研究重視程度不夠。其中，對其相關雜質(zhì)的研究是其中重要方面之一！不同廠家生產(chǎn)的起始原料及中間體由于合成工藝、收率、質(zhì)控方法不一有可能導致產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量和種類不一。我們采取分離純化和定向合成，結(jié)構(gòu)解析等手段對相關雜質(zhì)進行較全面、深入、透徹的研究，對相關雜質(zhì)進行化學結(jié)構(gòu)確證，不僅為更多的藥企提供雜質(zhì)，提高起始原料及中間體的質(zhì)量標準，還對下游的各種頭孢菌素類藥品質(zhì)量的提高有一定幫助，也對其合成工藝的改進提供有力的支持，使相關原料藥達到國家申報的要求。

相應的起始原料及中間體包7-ACA、7-ADCA、7-AVCA、7-ACCA,7-AMPCA,GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽(SIMA)以及氯磺酸異氰酸酯等。