分子對接molecular docking

分子對接(molecular docking）是指受體和配體之間通過能量匹配、空間匹配和化學性質匹配而相互識別形成分子復合物，并預測復合物結構的一種計算技術。簡而言之，就是將配體分子放置到受體大分子的活性位點中，觀察小分子與受體結合構象及預測作用能的過程。其目的是從小分子數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)合適的化合物作為受體大分子的配體。對接是基于受體分子三維結構進行虛擬篩選的核心，它將三維數(shù)據(jù)庫中的小分子放置于受體的活性位點,搜尋配體合適的取向和構象，使得配體和受體的形狀和相互作用的匹配最佳，然后按照與受體的結合能為小分子打分。分子對接是從整體上考慮配體與受體結合的效果，能較有效地避免其他全新設計方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好，而整體結合欠佳的情況。分子對接常用于研究藥物和受體相互作用的模型，特別適用于受體的作用機制、空間配置等研究得較清楚的體系。分子對接的一般過程包括確定受體的活性位點，定義活性口袋，根據(jù)受體活性位點與藥物分子的性質和形狀的互補性，調(diào)整受體活性位點柔性殘基或藥物的構象，計算對接時不同取向的藥物與受體的相互作用能量來評估受體與配體的作用方式。

分子對接主要有三種類型:剛性對接，半柔性對接及柔性對接。剛性對接方法中受體和配體都看作是剛性的、不發(fā)生構象變化的，這種對接常用于化學數(shù)據(jù)庫高通量虛擬篩選研究，其特點是能夠快速地過濾掉絕大多數(shù)沒有活性的小分子。半柔性對接將受體看作是剛性的，而配體小分子在對接過程中通過平動、轉動及可旋轉二面角扭轉等產(chǎn)生多種構象，尋找最適合受體結合口袋的活性構象。絕大多數(shù)分子對接使用半剛性算法，如openeye。柔性對接是指對接過程中受體及配體均是柔性的，考慮受體的柔性在算法上因計算量過大而不易實現(xiàn)。這些柔性對接程序考慮受體的柔性是有一定限制的，通過定義受體活性位點柔性殘基來實現(xiàn)，而不是真正意義上從受體的骨架運動考慮受體的柔性，如受體中結構域-結構域(domain-domain)間的運動和較大規(guī)模的二級結構的變化尚不能考慮。如果功能小分子引起受體較大的構象變化，則需要進行分子動力學模擬等動態(tài)模擬方法模擬出受體的構象變化，進而取樣再進行分子對接研究。

一般機制研究的過程中，都需要了解具體的結合模式，具體的結合模式是對機制最直接的闡釋，對研究至關重要。以下為一些結合模式參考圖：

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