CosMx SMI助力揭示結(jié)直腸癌ICI療效預(yù)測(cè)因子CD74

題目：A constitutive interferon-high immunophenotype defines response to immunotherapy in colorectal cancer
期刊：Cancer cell 
IF：48.8
Doi: 10.1016/j.ccell.2024.12.008

 
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法的出現(xiàn)，徹底改變了晚期或轉(zhuǎn)移性錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）結(jié)直腸癌（CRC）患者的治療格局，大幅提升了無進(jìn)展生存期（PFS）。然而， dMMR CRC因其高突變負(fù)荷（TMB），理論上更易對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)，但實(shí)際響應(yīng)率不足50%；此外，絕大多數(shù)具備正常錯(cuò)配修復(fù)功能的pMMR CRC患者則幾乎無法受益。腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的復(fù)雜機(jī)制是影響治療效果的關(guān)鍵，但其具體調(diào)控機(jī)制目前仍未明晰。本文通過多區(qū)域轉(zhuǎn)錄組分析及單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)檢測(cè)（SMI），深入解析了兩種CRC亞型腫瘤與免疫環(huán)境的互作關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了獨(dú)立于TMB和MMR狀態(tài)的新型免疫治療反應(yīng)標(biāo)志物，為精準(zhǔn)治療和擴(kuò)大免疫療法應(yīng)用帶來了新的希望。 

研究收集了來自28例dMMR和30例pMMR結(jié)直腸癌患者的59個(gè)腫瘤樣本，兩組患者在年齡和腫瘤分期上的分布相似。另有23例dMMR患者（24個(gè)腫瘤樣本）接受了抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，依據(jù)治療反應(yīng)被分為應(yīng)答組和非應(yīng)答組。

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)手段

1、利用激光顯微切割（LCM）技術(shù)對(duì)腫瘤核心區(qū)和浸潤(rùn)邊緣區(qū)域進(jìn)行了精確分區(qū)，分別選取腫瘤上皮Te、腫瘤間質(zhì)Ts及相鄰正常上皮（Ne）區(qū)域，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。

2、通過兩例ICI應(yīng)答的dMMR和兩例IFN-high型的pMMR CRC樣本，利用CosMx SMI技術(shù)在單細(xì)胞水平上獲取了細(xì)胞的空間位置以及轉(zhuǎn)錄組信息。

文章主要結(jié)果

1、研究團(tuán)隊(duì)利用激光顯微切割（LCM）技術(shù)，精確分割到結(jié)直腸癌核心區(qū)與浸潤(rùn)邊緣區(qū)域的腫瘤上皮（Te）、腫瘤相關(guān)間質(zhì)（Ts）及相鄰正常上皮（Ne），通過優(yōu)化文庫(kù)構(gòu)建實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。結(jié)果顯示，組織類型（Te vs. Ts）對(duì)基因表達(dá)影響遠(yuǎn)大于不同CRC亞型之間的差異，且dMMR亞型展現(xiàn)出更高的異質(zhì)性，而pMMR亞型基因表達(dá)更豐富，可能關(guān)聯(lián)其干性表型。腫瘤核心與邊緣區(qū)域異質(zhì)性較小。功能分析揭示IFN反應(yīng)、STING通路及腫瘤干性等在不同亞型間差異顯著，暗示腫瘤內(nèi)在特征與免疫微環(huán)境的復(fù)雜互作。