腫瘤像個(gè)團(tuán)隊(duì)，轉(zhuǎn)移要靠“帶頭大哥”

“癌癥轉(zhuǎn)移”在普通老百姓的眼里近乎等同于死亡：一旦癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，癌癥患者的生存率就會(huì)大打折扣。醫(yī)生能用上的治療手段，也變得極為有限。因此，理解癌癥轉(zhuǎn)移背后暗藏的生物學(xué)原理，成為了癌癥研究的一大熱點(diǎn)。

最近，來(lái)自美國(guó)老牌名校埃默里大學(xué)（Emory University）的研究人員發(fā)現(xiàn)，有一些癌細(xì)胞在癌癥轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起到了“帶頭大哥”的作用。這些癌細(xì)胞沖鋒陷陣在轉(zhuǎn)移的第一線，帶領(lǐng)其他癌細(xì)胞四處入侵。如果能擒賊先擒王，消滅這些帶頭的癌細(xì)胞，就有望抑制癌癥的進(jìn)一步擴(kuò)散。這項(xiàng)重磅研究發(fā)表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。

這項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)可謂是意外之喜。先前，這批研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型的顯微技術(shù)，用來(lái)精準(zhǔn)地追蹤三維環(huán)境中的特定細(xì)胞。這種技術(shù)使用了一類特殊的熒光蛋白Dendra2。在普通條件下，它和GFP類似，能發(fā)出綠色的熒光。然而通過(guò)特殊波長(zhǎng)激光的激活，它的綠色熒光會(huì)變成紅色熒光。這樣一來(lái)，研究人員只要對(duì)感興趣的細(xì)胞來(lái)上一束激光，就能改變它們的顏色。隨后，通過(guò)分離出帶有紅色熒光的細(xì)胞，研究人員還能進(jìn)一步了解這群紅色細(xì)胞內(nèi)部的基因變化。

利用這項(xiàng)技術(shù)，研究人員開(kāi)始觀察起各種癌癥模型，其中就包括了肺癌細(xì)胞。在培養(yǎng)基中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象——這些癌細(xì)胞在向周圍不斷擴(kuò)散的過(guò)程中，形成了明顯的“鏈條”狀，即一串細(xì)胞排成隊(duì)，往四周擴(kuò)散。細(xì)致的研究人員意識(shí)到，鏈條的延伸高度依賴于帶頭細(xì)胞的存在。

“我們看到當(dāng)帶頭的細(xì)胞脫落或死亡時(shí)，跟風(fēng)的細(xì)胞就跑不動(dòng)了，”這項(xiàng)研究的第一作者Jessica Konen博士說(shuō)道。

更有趣的是，帶頭的大哥與跟風(fēng)的小弟似乎特別看重對(duì)方�！霸谝欢闻臄z的細(xì)胞視頻中，我們看到一個(gè)帶頭的細(xì)胞脫離了大部隊(duì)。當(dāng)它意識(shí)到?jīng)]有細(xì)胞跟在它后面時(shí)，它進(jìn)入來(lái)了一個(gè)180度大轉(zhuǎn)彎，回頭去找它的同伴�！� Konen博士補(bǔ)充說(shuō)。此外，在論文中，研究人員也提到，當(dāng)帶頭的細(xì)胞脫離后，一些頑強(qiáng)的跟風(fēng)細(xì)胞努力朝帶頭細(xì)胞處移動(dòng)，似乎是想重新建立聯(lián)系。

這個(gè)奇異的現(xiàn)象深深吸引了研究人員。利用文章開(kāi)頭提到的技術(shù)，他們向帶頭的細(xì)胞照射了特定的激光，讓它們變成紅色。這樣一來(lái)，通過(guò)分離技術(shù)，研究人員就得到了紅色的“帶頭大哥”細(xì)胞，以及綠色的“跟風(fēng)小弟”細(xì)胞。隨后，研究人員開(kāi)始分析這些不同細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的異同，試圖理解癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，領(lǐng)頭的細(xì)胞和跟風(fēng)的細(xì)胞內(nèi)都發(fā)生了什么。

在紅色的帶頭大哥中，研究人員發(fā)現(xiàn)它們的VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）通路表達(dá)水平有著顯著上升。這些能促進(jìn)血管生長(zhǎng)的分子，是否是帶頭大哥給小弟們傳遞的信息呢？在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)里，研究人員發(fā)現(xiàn)在二維的環(huán)境中，重組的VEGFA蛋白（一類VEGF）足以促使跟風(fēng)細(xì)胞們的生長(zhǎng)。在添加了VEGF抑制劑后，帶頭細(xì)胞也失去了讓其他細(xì)胞追隨它的魔力。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，帶頭細(xì)胞分泌的VEGF蛋白，極有可能就是指揮其他細(xì)胞一同擴(kuò)散的關(guān)鍵。

有意思的是，那些跟風(fēng)前行的小弟，對(duì)于帶頭大哥也是不可或缺的。在只有帶頭細(xì)胞的環(huán)境中，這些細(xì)胞增殖的速率會(huì)放緩，細(xì)胞本身也會(huì)出現(xiàn)一些異常。而一旦在環(huán)境中加入跟風(fēng)的細(xì)胞，這些異常就消失了。基因表達(dá)水平的分析發(fā)現(xiàn)，這些跟風(fēng)的細(xì)胞會(huì)分泌一種叫做Notch的蛋白質(zhì)，并對(duì)帶頭細(xì)胞起到促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。當(dāng)研究人員抑制Notch信號(hào)通路時(shí)，包括帶頭細(xì)胞在內(nèi)，整群癌細(xì)胞的侵襲就會(huì)得到抑制。

這項(xiàng)研究解釋了癌細(xì)胞在擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的過(guò)程中的一些關(guān)鍵。這群集體發(fā)生擴(kuò)散的細(xì)胞就好像是一支訓(xùn)練有素的團(tuán)隊(duì)，由領(lǐng)頭的細(xì)胞釋放VEGF，指揮其他細(xì)胞前進(jìn)。而跟在領(lǐng)頭細(xì)胞后的那些小弟們則會(huì)分泌Notch，給大哥以支持。在兩種細(xì)胞的配合下，癌癥的轉(zhuǎn)移也就更容易發(fā)生了。

這兩類細(xì)胞之間的互相依存關(guān)系有望給未來(lái)的療法帶來(lái)指導(dǎo)，并預(yù)防癌癥的轉(zhuǎn)移。“我們發(fā)現(xiàn)領(lǐng)頭細(xì)胞與跟風(fēng)細(xì)胞有一種共生的關(guān)系，他們?cè)谏�存與入侵方面需要互相依賴，”該研究的負(fù)責(zé)人Adam Marcus教授說(shuō)道：“由于發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥最為致命，我們的目標(biāo)是找到那些能破壞這種共生關(guān)系的藥物�！�

目前，Avastin等一些能抑制VEGF的藥物已經(jīng)上市。隨著人們對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解越來(lái)越深，或許更多能破壞“帶頭大哥”與“小弟”之間交流的藥物能夠問(wèn)世，讓人們更好地控制癌癥轉(zhuǎn)移。

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